Modelos humanos de resistencia selectiva a la insulina: Alpelisib, Parte I

Criterios de inclusión:

1. Adultos de 18 a 70 años que utilicen anticonceptivos altamente eficaces si están en edad fértil.
2. Capaz de comprender inglés y/o español escrito y hablado.

3. Índice de masa corporal de 18,0-39,9 kilos/m2

   • Para el grupo IS: IMC 18,0-29,9 kilos/m2
   • Para grupo IR: IMC 25,0-39,9 kilos/m2

4. Evidencia de sensibilidad a la insulina o resistencia a la insulina:

   • Sensible a la insulina (para el Grupo IS) definida como todo lo siguiente: (1) Insulina sérica en ayunas ≤ 12 µUI/mL, (2) Ausencia de disglucemia (glucosa plasmática en ayunas < 100 mg/dL y hemoglobina A1c < 5,7%), y (3) Puntuación de la evaluación del modelo de homeostasis de la resistencia a la insulina (HOMA-IR) < 2,5
   • Resistencia a la insulina (para el Grupo IR) definida como insulina sérica en ayunas ≥ 15 µUI/mL más al menos uno de los siguientes: (1) Presencia de estado prediabético (glucosa plasmática en ayunas 100-125 mg/dL y/o hemoglobina A1c 5,7-6,4 %), y/o HOMA-IR ≥ 2,5

Criterio de exclusión:

1. Incapacidad para brindar consentimiento informado en inglés o español

2. Preocupaciones que surgen en la visita de selección:

   • Signos vitales anormales: (1) Presión arterial sistólica < 90 mm Hg o > 160 mm Hg y/o (2) Presión arterial diastólica < 55 mm Hg o > 100 mm Hg y/o (3) Frecuencia cardíaca en reposo anormal < 55 lpm (excepto a discreción del IP) o ≥ 110 bpm
   • Electrolitos séricos anormales considerados por el IP como potencialmente clínicamente significativos, incluidas anomalías de la función hepática (cualquiera de las siguientes): (1) Transaminasas (AST o ALT) > 3,0 x el límite superior de lo normal y/o (2) Bilirrubina total > 1,25 x el límite superior de lo normal
   • Evidencia de laboratorio de diabetes mellitus: (1) Hemoglobina A1c ≥ 6,5%, y/o (2) Glucosa plasmática en ayunas ≥ 126 mg/dL

3. Preocupaciones reproductivas i. β-hCG cualitativa positiva (es decir, prueba de embarazo) en mujeres en edad fértil ii. Mujeres en edad fértil que no utilizan métodos anticonceptivos altamente eficaces, definidos como:

   • Esterilización quirúrgica (p. ej., oclusión tubárica bilateral, ooforectomía y/o salpingectomía bilateral, histerectomía)
   • Píldoras anticonceptivas orales combinadas tomadas diariamente, incluso durante el estudio.
   • Dispositivo intrauterino (liberador de levonorgestrel o cobre) activo en el momento del estudio
   • Inyección de acetato de medroxiprogesterona (Depo-Provera®) activa en el momento del estudio
   • Implantes de etonogestrel (p. ej., Implanon®, etc.) activos en el momento del estudio
   • Sistema transdérmico de norelgestromina/etinilestradiol (p. ej., Ortho-Evra®) activo en el momento del estudio iii. Mujeres actualmente embarazadas iv. Mujeres actualmente amamantando

4. Preocupaciones relacionadas con el metabolismo de la glucosa.

   • Antecedentes de haber cumplido con cualquiera de las definiciones de diabetes mellitus de la Asociación Estadounidense de Diabetes (es decir, diabetes manifiesta)
   • Historia de diabetes mellitus gestacional en los últimos 5 años.
   • Uso de la mayoría de los medicamentos antidiabéticos (aparte de la metformina) dentro de los 90 días previos a la evaluación: tiazolidinedionas, sulfonilureas, meglitinidas, inhibidores de la dipeptidil peptidasa-4 (DPP4), agonistas del receptor del péptido 1 similar al glucagón (GLP-1), sodio-glucosa. inhibidores del cotransportador-2 (SGLT2), miméticos de amilina, acarbosa, insulina iv. Preocupación clínica por la deficiencia absoluta de insulina (p. ej., diabetes tipo 1, enfermedad pancreática)

5. Preocupaciones relacionadas con el metabolismo de los lípidos.

   • Diagnósticos conocidos de hipercolesterolemia familiar, hiperlipidemia familiar combinada o hiperquilomicronemia familiar en el participante o un familiar de primer grado.
   • Uso de ciertos medicamentos hipolipemiantes dentro de los 14 días previos a la visita de selección: fibratos (p. ej., fenofibrato, gemfibrozilo), ácidos grasos omega-3 de prescripción médica (p. ej., icosapento etílico), dosis altas de niacina (>100 mg al día)

6. Historial conocido y documentado, en el momento de la evaluación, de cualquiera de las siguientes condiciones médicas:

   • Enfermedades cardiovasculares importantes (N.B. la hipertensión no complicada no es excluyente)
   • Enfermedad hepática grave, que incluye fibrosis avanzada y cirrosis.
   • Enfermedades psiquiátricas que causan deterioro funcional que: (1) están o han sido descompensadas dentro del año posterior a la detección, y/o (2) requieren el uso de fármacos antipsicóticos antidopaminérgicos asociados con un aumento de peso significativo/disfunción metabólica (p. ej., clozapina, olanzapina)
   • Enfermedad tromboembólica venosa (trombosis venosa profunda o embolia pulmonar) o cualquier uso requerido de anticoagulación terapéutica.
   • Trastornos hemorrágicos, incluso debidos a anticoagulación o anemia significativa (ver arriba)
   • Malignidad activa o neoplasia benigna hormonalmente activa, excepto asignaciones para cáncer de piel no melanoma y cáncer diferenciado de tiroides (solo estadio I)
7. Preocupación clínica por un mayor riesgo de sobrecarga de volumen, incluso debido a medicamentos y/o problemas cardíacos, hepáticos o renales, como se enumeran anteriormente
8. Uso de corticosteroides orales o parenterales (más de 5 mg diarios de prednisona o equivalente) durante más de 3 días dentro de los 30 días anteriores; Se permiten formulaciones tópicas e inhaladas.

9. Antecedentes de cierta cirugía para bajar de peso (bariátrica), que incluye:

   • Bypass gástrico en Y de Roux
   • Desviación biliopancreática
   • Procedimientos restrictivos (banda de regazo, gastrectomía en manga) realizados en los últimos 6 meses
10. Preocupación clínica por el uso excesivo de alcohol basada en la revisión de la historia clínica y/o en el informe del recluta de más de 14 tragos estándar por semana para los hombres o más de 7 tragos estándar por semana para las mujeres.
11. Preocupación clínica por el uso de drogas ilícitas distintas de la marihuana o medicamentos recetados legalmente según el informe del recluta, la revisión de la historia clínica y la prueba de detección de drogas en orina en el lugar de atención en el momento de la selección.
12. Antecedentes o enfermedad febril en curso dentro de los 30 días posteriores a la evaluación
13. Cualquier otra enfermedad o condición o valor de laboratorio que, a juicio del investigador, colocaría al participante en un riesgo inaceptable y/o interferiría con el análisis de los datos del estudio.
14. Alergia/hipersensibilidad conocida a cualquier componente de las formulaciones del medicamento (incluida la soja, los lácteos de vaca o el gluten), otros productos biológicos, materiales de punción venosa, plásticos, adhesivos o siliconas, o alergia/hipersensibilidad clínicamente importante en curso a juicio del investigador.
15. Restricciones dietéticas (por ejemplo, veganas, kosher, halal) sobre la gelatina presente en sobreencapsulación

16. Inscripción simultánea en otro estudio clínico de cualquier medicamento/terapia biológica en investigación dentro de los 6 meses anteriores a la selección o dentro de las 5 vidas medias de un agente biológico o en investigación, lo que sea más largo.

    • Queda excluida de esta prohibición la participación previa en otros estudios dirigidos por el Dr. Cook (PI) según su criterio médico/científico.