Humane modeller for selektiv insulinresistens: Alpelisib, del I

Inklusionskriterier:

1. Voksne i alderen 18-70 år, der bruger højeffektiv prævention, hvis de er i den fødedygtige alder
2. Kan forstå engelsk og/eller spansk i skrift og tale

3. Body mass index på 18,0-39,9 kg/m2

   • For gruppe IS: BMI 18,0-29,9 kg/m2
   • For gruppe IR: BMI 25,0-39,9 kg/m2

4. Bevis på insulinfølsomhed eller insulinresistens:

   • Insulinfølsom (for gruppe IS) defineret som alle følgende: (1) Fastende seruminsulin ≤ 12 µIU/mL, (2) Fravær af dysglykæmi (fastende plasmaglukose < 100 mg/dL og hæmoglobin A1c < 5,7 %), og (3) Homøostasemodelvurdering af insulinresistens (HOMA-IR) score < 2,5
   • Insulinresistent (for gruppe IR) defineret som fastende seruminsulin ≥ 15 µIU/mL plus mindst én af følgende: (1) Tilstedeværelse af prædiabetisk tilstand (fastende plasmaglucose 100-125 mg/dL og/eller hæmoglobin A1c 5,7-6,4 %), og/eller HOMA-IR ≥ 2,5

Ekskluderingskriterier:

1. Manglende evne til at give informeret samtykke på engelsk eller spansk

2. Bekymringer, der opstår ved screeningsbesøg:

   • Unormale vitale tegn: (1) Systolisk blodtryk < 90 mm Hg eller > 160 mm Hg og/eller (2) Diastolisk blodtryk < 55 mm Hg eller > 100 mm Hg og/eller (3) Unormal hvilepuls < 55 bpm (undtagen efter PI's skøn) eller ≥ 110 bpm
   • Abnorme screeningsserumelektrolytter vurderet af PI til at være potentielt klinisk signifikante, inklusive leverfunktionsabnormiteter (enten af ​​følgende): (1) Transaminaser (AST eller ALAT) > 3,0 x den øvre grænse for normal og/eller (2) Total bilirubin > 1,25 x den øvre normalgrænse
   • Laboratoriebevis for diabetes mellitus: (1) Hæmoglobin A1c ≥ 6,5 % og/eller (2) Fastende plasmaglukose ≥ 126 mg/dL

3. Reproduktive bekymringer i. Positiv kvalitativ β-hCG (dvs. graviditetstest) hos kvinder i den fødedygtige alder ii. Kvinder i den fødedygtige alder, der ikke bruger højeffektiv prævention, defineret som:

   • Kirurgisk sterilisation (f.eks. bilateral tubal okklusion, bilateral oophorektomi og/eller salpingektomi, hysterektomi)
   • Kombinerede p-piller taget dagligt, også under undersøgelsen
   • Intrauterin enhed (levonorgestrel-eluerende eller kobber) aktiv på tidspunktet for undersøgelsen
   • Medroxyprogesteronacetat (Depo-Provera®) injektion aktiv på tidspunktet for undersøgelsen
   • Etonogestrel-implantater (f.eks. Implanon® osv.) aktive på tidspunktet for undersøgelsen
   • Norelgestromin/ethinylestradiol transdermalt system (f.eks. Ortho-Evra®) aktivt på tidspunktet for undersøgelsen iii. Kvinder i øjeblikket gravide iv. Kvinder, der i øjeblikket ammer

4. Bekymringer relateret til glukosemetabolisme

   • Historie om at have opfyldt nogen af ​​American Diabetes Associations definitioner af diabetes mellitus (dvs. åbenlys diabetes)
   • Anamnese med svangerskabsdiabetes mellitus inden for de seneste 5 år
   • Brug af de fleste antidiabetiske lægemidler (bortset fra metformin) inden for de 90 dage før screening: thiazolidindioner, sulfonylurinstoffer, meglitinider, dipeptidylpeptidase-4 (DPP4) hæmmere, glukagonlignende peptid-1 (GLP-1) receptoragonister, natriumglucose cotransporter-2 (SGLT2)-hæmmere, amylinmimetika, acarbose, insulin iv. Klinisk bekymring for absolut insulinmangel (f.eks. type 1-diabetes, bugspytkirtelsygdom)

5. Bekymringer relateret til lipidmetabolisme

   • Kendte diagnoser af familiær hyperkolesterolæmi, familiær kombineret hyperlipidæmi eller familiær hyperchylomikronæmi hos deltageren eller en førstegradsslægtning
   • Brug af visse lipidsænkende lægemidler inden for 14 dage før screeningsbesøg: fibrater (f.eks. fenofibrat, gemfibrozil), receptpligtige omega-3-fedtsyrer (f.eks. icosapent ethyl), højdosis niacin (>100 mg dagligt)

6. Kendt, dokumenteret historie, på tidspunktet for screening, af en af ​​følgende medicinske tilstande:

   • Betydelige hjerte-kar-sygdomme (NB, ukompliceret hypertension er ikke udelukkende)
   • Alvorlig leversygdom, herunder fremskreden fibrose og skrumpelever
   • Psykiatriske sygdomme, der forårsager funktionsnedsættelse, som: (1) er eller er blevet dekompenseret inden for 1 år efter screening og/eller (2) kræver brug af anti-dopaminerge antipsykotiske lægemidler forbundet med betydelig vægtøgning/metabolisk dysfunktion (f.eks. clozapin, olanzapin)
   • Venøs tromboembolisk sygdom (dyb venetrombose eller lungeemboli) eller enhver påkrævet brug af terapeutisk antikoagulering
   • Blødningsforstyrrelser, herunder på grund af antikoagulering eller betydelig anæmi (se ovenfor)
   • Aktiv malignitet eller hormonelt aktiv godartet neoplasma, undtagen tillæg for ikke-melanom hudkræft og differentieret skjoldbruskkirtelkræft (kun trin I)
7. Klinisk bekymring for øget risiko for volumenoverbelastning, herunder på grund af medicin og/eller hjerte/lever/nyreproblemer, som anført ovenfor
8. Brug af orale eller parenterale kortikosteroider (ved mere end prednison 5 mg dagligt eller tilsvarende) i mere end 3 dage inden for de foregående 30 dage; topiske og inhalerede formuleringer er tilladt

9. Anamnese med visse vægttabsoperationer (fedme), herunder:

   • Roux-en-Y gastrisk bypass
   • Biliopancreatisk afledning
   • Restriktive procedurer (skødebånd, ærmegatrektomi) udført inden for de seneste 6 måneder
10. Klinisk bekymring for overforbrug af alkohol baseret på diagramgennemgang og/eller rekrutteringsrapport om mere end 14 standarddrinks om ugen for mænd eller mere end 7 standarddrinks om ugen for kvinder
11. Klinisk bekymring for brug af andre ulovlige stoffer end marihuana eller lovligt ordineret medicin baseret på rekrutteringsrapport, diagramgennemgang og point-of-care urinstoftest ved screening
12. Anamnese med eller igangværende febril sygdom inden for 30 dage efter screening
13. Enhver anden sygdom eller tilstand eller laboratorieværdi, som efter investigatorens mening ville sætte deltageren i en uacceptabel risiko og/eller forstyrre analysen af ​​undersøgelsesdata.
14. Kendt allergi/overfølsomhed over for enhver komponent i lægemidlets formuleringer (inklusive soja, komælkeri eller gluten), andre biologiske stoffer, venepunkturmaterialer, plastik, klæbemiddel eller silikone, eller vedvarende klinisk vigtig allergi/overfølsomhed som vurderet af investigator.
15. Kostrestriktioner (f.eks. vegansk, kosher, halal) på gelatine til stede i overindkapsling

16. Samtidig optagelse i en anden klinisk undersøgelse af enhver afprøvende lægemiddel/biologisk behandling inden for 6 måneder før screening eller inden for 5 halveringstider af et forsøgsmiddel eller biologisk lægemiddel, alt efter hvad der er længst.

    • Tidligere deltagelse i andre undersøgelser ledet af Dr. Cook (PI) er udelukket fra dette forbud i henhold til hans medicinske/videnskabelige vurdering.