Menselijke modellen van selectieve insulineresistentie: Alpelisib, deel I

Inclusiecriteria:

1. Volwassenen van 18 tot 70 jaar die zeer effectieve anticonceptie gebruiken als ze zwanger kunnen worden
2. In staat om geschreven en gesproken Engels en/of Spaans te begrijpen

3. Body mass index van 18,0-39,9 kg/m2

   • Voor Groep IS: BMI 18,0-29,9 kg/m2
   • Voor Groep IR: BMI 25,0-39,9 kg/m2

4. Bewijs van insulinegevoeligheid of insulineresistentie:

   • Insulinegevoelig (voor groep IS) gedefinieerd als al het volgende: (1) Nuchtere seruminsuline ≤ 12 µIE/ml, (2) Afwezigheid van dysglycemie (nuchtere plasmaglucose < 100 mg/dl en hemoglobine A1c < 5,7%), en (3) Score voor homeostasemodelbeoordeling van insulineresistentie (HOMA-IR) < 2,5
   • Insulineresistent (voor Groep IR) gedefinieerd als nuchtere seruminsuline ≥ 15 µIE/ml plus ten minste één van de volgende: (1) Aanwezigheid van prediabetische toestand (nuchtere plasmaglucose 100-125 mg/dl en/of hemoglobine A1c 5,7-6,4 %), en/of HOMA-IR ≥ 2,5

Uitsluitingscriteria:

1. Onvermogen om geïnformeerde toestemming te geven in het Engels of Spaans

2. Zorgen die zich voordoen tijdens het screeningbezoek:

   • Abnormale vitale functies: (1) Systolische bloeddruk < 90 mm Hg of > 160 mm Hg en/of (2) Diastolische bloeddruk < 55 mm Hg of > 100 mm Hg en/of (3) Abnormale hartslag in rust < 55 bpm (behalve naar goeddunken van PI) of ≥ 110 bpm
   • Abnormale screening van serumelektrolyten die door de PI als potentieel klinisch significant worden beoordeeld, inclusief leverfunctieafwijkingen (een van de volgende): (1) Transaminasen (AST of ALT) > 3,0 x de bovengrens van normaal en/of (2) Totaal bilirubine > 1,25 x de bovengrens van normaal
   • Laboratoriumbewijs voor diabetes mellitus: (1) Hemoglobine A1c ≥ 6,5% en/of (2) Nuchtere plasmaglucose ≥ 126 mg/dl

3. Reproductieve problemen i. Positieve kwalitatieve β-hCG (d.w.z. zwangerschapstest) bij vrouwen die zwanger kunnen worden ii. Vrouwen die zwanger kunnen worden en geen zeer effectieve anticonceptie gebruiken, gedefinieerd als:

   • Chirurgische sterilisatie (bijv. bilaterale occlusie van de eileiders, bilaterale ovariëctomie en/of salpingectomie, hysterectomie)
   • Gecombineerde orale anticonceptiepillen die dagelijks worden ingenomen, ook tijdens het onderzoek
   • Intra-uterien apparaat (levonorgestrel-eluerend of koper) actief op het moment van het onderzoek
   • Medroxyprogesteronacetaat (Depo-Provera®) injectie actief op het moment van het onderzoek
   • Etonogestrel-implantaten (bijv. Implanon®, enz.) actief op het moment van het onderzoek
   • Norelgestromin/ethinylestradiol transdermaal systeem (bijv. Ortho-Evra®) actief op het moment van het onderzoek iii. Vrouwen die momenteel zwanger zijn iv. Vrouwen die momenteel borstvoeding geven

4. Zorgen gerelateerd aan het glucosemetabolisme

   • Geschiedenis van het voldoen aan een van de definities van diabetes mellitus van de American Diabetes Association (dwz openlijke diabetes)
   • Geschiedenis van zwangerschapsdiabetes mellitus in de afgelopen 5 jaar
   • Gebruik van de meeste antidiabetica (behalve metformine) binnen de 90 dagen voorafgaand aan de screening: thiazolidinedionen, sulfonylureumderivaten, meglitiniden, dipeptidylpeptidase-4 (DPP4)-remmers, glucagon-like peptide-1 (GLP-1)-receptoragonisten, natriumglucose cotransporter-2 (SGLT2)-remmers, amylin-mimetica, acarbose, insuline iv. Klinische zorg voor een absoluut insulinetekort (bijv. diabetes type 1, pancreasziekte)

5. Zorgen gerelateerd aan het lipidenmetabolisme

   • Bekende diagnoses van familiale hypercholesterolemie, familiale gecombineerde hyperlipidemie of familiale hyperchylomicronemie bij de deelnemer of een familielid in de eerste graad
   • Gebruik van bepaalde lipidenverlagende geneesmiddelen binnen 14 dagen voorafgaand aan het screeningsbezoek: fibraten (bijv. fenofibraat, gemfibrozil), omega-3-vetzuren op recept (bijv. icosapent-ethyl), hoge dosis niacine (> 100 mg per dag)

6. Bekende, gedocumenteerde geschiedenis, op het moment van screening, van een van de volgende medische aandoeningen:

   • Significante hart- en vaatziekten (NB ongecompliceerde hypertensie is niet uitsluitend)
   • Ernstige leverziekte, waaronder gevorderde fibrose en cirrose
   • Psychiatrische ziekten die functionele beperkingen veroorzaken en die: (1) binnen 1 jaar na screening gedecompenseerd zijn of zijn geworden, en/of (2) het gebruik vereisen van anti-dopaminerge antipsychotica geassocieerd met significante gewichtstoename/metabolische dysfunctie (bijv. clozapine, olanzapine)
   • Veneuze trombo-embolische ziekte (diepe veneuze trombose of longembolie) of het vereiste gebruik van therapeutische antistollingsmiddelen
   • Bloedingsstoornissen, inclusief als gevolg van antistolling, of significante bloedarmoede (zie hierboven)
   • Actieve maligniteit of hormonaal actief goedaardig neoplasma, met uitzondering van vergoedingen voor niet-melanome huidkanker en gedifferentieerde schildklierkanker (alleen fase I)
7. Klinische bezorgdheid over een verhoogd risico op volumeoverbelasting, onder meer als gevolg van medicijnen en/of hart-/lever-/nierproblemen, zoals hierboven vermeld
8. Gebruik van orale of parenterale corticosteroïden (meer dan 5 mg prednison per dag, of gelijkwaardig) gedurende meer dan 3 dagen in de voorgaande 30 dagen; Topische en geïnhaleerde formuleringen zijn toegestaan

9. Geschiedenis van bepaalde gewichtsverlieschirurgie (bariatrische chirurgie), waaronder:

   • Roux-en-Y maagbypass
   • Biliopancreatische afleiding
   • Restrictieve ingrepen (schootband, gastrectomie van de mouw) uitgevoerd in de afgelopen 6 maanden
10. Klinische zorg voor overmatig alcoholgebruik op basis van overzicht van de dossiers en/of op basis van een rekruteringsrapport van meer dan 14 standaard drankjes per week voor mannen of meer dan 7 standaard drankjes per week voor vrouwen
11. Klinische zorg voor het gebruik van andere illegale drugs dan marihuana of wettig voorgeschreven medicijnen op basis van het rekruteringsrapport, overzicht van de dossiers en de point-of-care urinedrugstest bij screening
12. Geschiedenis van of aanhoudende koortsziekte binnen 30 dagen na screening
13. Elke andere ziekte, aandoening of laboratoriumwaarde die, naar de mening van de onderzoeker, de deelnemer een onaanvaardbaar risico zou opleveren en/of de analyse van onderzoeksgegevens zou verstoren.
14. Bekende allergie/overgevoeligheid voor enig bestanddeel van de formuleringen van het geneesmiddel (waaronder soja, koemelk of gluten), andere biologische geneesmiddelen, materialen voor venapunctie, plastic, lijm of siliconen, of aanhoudende klinisch belangrijke allergie/overgevoeligheid zoals beoordeeld door de onderzoeker.
15. Dieetbeperkingen (bijv. veganistisch, koosjer, halal) op gelatine aanwezig in overkapseling

16. Gelijktijdige deelname aan een ander klinisch onderzoek van een onderzoeksgeneesmiddel/biologische therapie binnen 6 maanden voorafgaand aan de screening of binnen 5 halfwaardetijden van een onderzoeksmiddel of biologisch geneesmiddel, afhankelijk van welke van beide langer is.

    • Voorafgaande deelname aan andere onderzoeken onder leiding van Dr. Cook (PI) is op grond van zijn medisch-wetenschappelijk oordeel uitgesloten van dit verbod.