Lidské modely selektivní inzulínové rezistence: Alpelisib, část I

Kritéria pro zařazení:

1. Dospělí ve věku 18-70 let, používající vysoce účinnou antikoncepci, pokud jsou ve fertilním věku
2. Schopný rozumět psané a mluvené angličtině a/nebo španělštině

3. Index tělesné hmotnosti 18,0-39,9 kg/m2

   • Pro skupinu IS: BMI 18,0-29,9 kg/m2
   • Pro skupinu IR: BMI 25,0-39,9 kg/m2

4. Důkazy citlivosti na inzulín nebo inzulínové rezistence:

   • Citlivé na inzulín (pro skupinu IS) definované jako všechny z následujících: (1) sérový inzulín nalačno ≤ 12 µIU/ml, (2) nepřítomnost dysglykémie (plazmatická glukóza nalačno < 100 mg/dl a hemoglobin A1c < 5,7 %) a (3) Skóre hodnocení inzulinové rezistence (HOMA-IR) modelem homeostázy < 2,5
   • Inzulinová rezistence (pro skupinu IR) definovaná jako inzulín v séru nalačno ≥ 15 µIU/ml plus alespoň jedno z následujících: (1) Přítomnost prediabetického stavu (plazmatická glukóza nalačno 100-125 mg/dl a/nebo hemoglobin A1c 5.7-6.4 %), a/nebo HOMA-IR > 2,5

Kritéria vyloučení:

1. Neschopnost poskytnout informovaný souhlas v angličtině nebo španělštině

2. Obavy vzniklé při screeningové návštěvě:

   • Abnormální vitální funkce: (1) Systolický krevní tlak < 90 mm Hg nebo > 160 mm Hg a/nebo (2) Diastolický krevní tlak < 55 mm Hg nebo > 100 mm Hg a/nebo (3) Abnormální klidová srdeční frekvence < 55 tepů za minutu (s výjimkou uvážení PI) nebo ≥ 110 bpm
   • Abnormální screeningové sérové ​​elektrolyty, které PI posoudil jako potenciálně klinicky významné, včetně abnormalit jaterních funkcí (buď z následujících): (1) Transaminázy (AST nebo ALT) > 3,0 x horní hranice normálu a/nebo (2) Celkový bilirubin > 1,25 x horní hranice normálu
   • Laboratorní průkaz diabetes mellitus: (1) Hemoglobin A1c ≥ 6,5 % a/nebo (2) Hladina glukózy v plazmě nalačno ≥ 126 mg/dl

3. Reprodukční obavy I. Pozitivní kvalitativní β-hCG (tj. těhotenský test) u žen ve fertilním věku ii. Ženy ve fertilním věku, které nepoužívají vysoce účinnou antikoncepci, definovanou jako:

   • Chirurgická sterilizace (např. bilaterální tubární okluze, bilaterální ooforektomie a/nebo salpingektomie, hysterektomie)
   • Kombinované perorální antikoncepční pilulky užívané denně, včetně během studie
   • Nitroděložní tělísko (uvolňující levonorgestrel nebo měď) aktivní v době studie
   • Injekce medroxyprogesteron acetátu (Depo-Provera®) aktivní v době studie
   • Etonogestrelové implantáty (např. Implanon® atd.) aktivní v době studie
   • Transdermální systém norelgestromin/ethinylestradiol (např. Ortho-Evra®) aktivní v době studie iii. Ženy v současné době těhotné iv. Ženy v současné době kojí

4. Obavy související s metabolismem glukózy

   • Historie setkání s některou z definic diabetu mellitu (tj. zjevného diabetu) Americké diabetologické asociace
   • Těhotenský diabetes mellitus v anamnéze během předchozích 5 let
   • Užívání většiny antidiabetických léků (jiných než metformin) během 90 dnů před screeningem: thiazolidindiony, sulfonylmočoviny, meglitinidy, inhibitory dipeptidylpeptidázy-4 (DPP4), agonisté receptoru glukagonu podobného peptidu-1 (GLP-1), sodná glukóza inhibitory kotransportéru-2 (SGLT2), mimetika amylinu, akarbóza, inzulín iv. Klinické obavy z absolutního nedostatku inzulínu (např. diabetes 1. typu, onemocnění slinivky břišní)

5. Obavy související s metabolismem lipidů

   • Známé diagnózy familiární hypercholesterolémie, familiární kombinované hyperlipidemie nebo familiární hyperchylomikronemie u účastníka nebo příbuzného prvního stupně
   • Užívání určitých léků snižujících hladinu lipidů během 14 dnů před screeningovou návštěvou: fibráty (např. fenofibrát, gemfibrozil), omega-3 mastné kyseliny na předpis (např. icosapent ethyl), vysoké dávky niacinu (>100 mg denně)

6. Známá, zdokumentovaná anamnéza v době screeningu některého z následujících zdravotních stavů:

   • Významná kardiovaskulární onemocnění (nekomplikovaná hypertenze není vyloučena)
   • Závažné onemocnění jater, včetně pokročilé fibrózy a cirhózy
   • Psychiatrická onemocnění způsobující funkční poškození, která: (1) jsou nebo byla dekompenzována do 1 roku od screeningu a/nebo (2) vyžadují použití antidopaminergních antipsychotik spojených s významným přírůstkem hmotnosti/metabolickou dysfunkcí (např. klozapin, olanzapin)
   • Žilní tromboembolické onemocnění (hluboká žilní trombóza nebo plicní embolie) nebo jakékoli požadované použití terapeutické antikoagulace
   • Poruchy krvácení, včetně v důsledku antikoagulace nebo významné anémie (viz výše)
   • Aktivní malignita nebo hormonálně aktivní benigní novotvar, s výjimkou příspěvků na nemelanomovou rakovinu kůže a diferencovanou rakovinu štítné žlázy (pouze stadium I)
7. Klinické obavy ze zvýšeného rizika objemového přetížení, včetně v důsledku léků a/nebo problémů se srdcem/játry/ledvinami, jak je uvedeno výše
8. Použití perorálních nebo parenterálních kortikosteroidů (více než prednison 5 mg denně nebo ekvivalent) po dobu delší než 3 dny během předchozích 30 dnů; jsou povoleny topické a inhalační přípravky

9. Anamnéza určitých chirurgických zákroků na snížení hmotnosti (bariatrické) včetně:

   • Roux-en-Y bypass žaludku
   • Biliopankreatická diverze
   • Restrikční výkony (lap band, sleeve gastrektomie) provedené během posledních 6 měsíců
10. Klinické obavy z nadměrného užívání alkoholu na základě přehledu tabulky a/nebo hlášení rekruta o více než 14 standardních nápojích týdně u mužů nebo více než 7 standardních nápojích týdně u žen
11. Klinické obavy z užívání nelegálních drog jiných než marihuana nebo legálně předepsaných léků na základě zprávy rekruta, přehledu tabulky a testu na přítomnost drog v moči v místě péče při screeningu
12. Horečnaté onemocnění v anamnéze nebo probíhající do 30 dnů od screeningu
13. Jakékoli jiné onemocnění nebo stav nebo laboratorní hodnota, která by podle názoru zkoušejícího vystavila účastníka nepřijatelnému riziku a/nebo narušovala analýzu dat studie.
14. Známá alergie/přecitlivělost na kteroukoli složku formulací léčivého přípravku (včetně sóji, kravských mléčných výrobků nebo lepku), jiné biologické látky, materiály pro venepunkci, plasty, lepidlo nebo silikon nebo přetrvávající klinicky významná alergie/přecitlivělost podle posouzení zkoušejícího.
15. Dietní omezení (např. veganská, košer, halal) na želatinu přítomnou v overenkapsulaci

16. Současné zařazení do jiné klinické studie s jakýmkoli hodnoceným léčivem/biologickou terapií během 6 měsíců před screeningem nebo během 5 poločasů hodnoceného činidla nebo biologického přípravku, podle toho, co je delší.

    • Předchozí účast na jiných studiích vedených Dr. Cookem (PI) je z tohoto zákazu podle jeho lékařského/vědeckého úsudku vyloučena.