Modelos Humanos de Resistência Seletiva à Insulina: Alpelisibe, Parte I

Critério de inclusão:

1. Adultos com idade entre 18 e 70 anos, usando métodos contraceptivos altamente eficazes se tiverem potencial para engravidar
2. Capaz de compreender inglês e/ou espanhol escrito e falado

3. Índice de massa corporal de 18,0-39,9 kg/m2

   • Para Grupo IS: IMC 18,0-29,9 kg/m2
   • Para Grupo IR: IMC 25,0-39,9 kg/m2

4. Evidência de sensibilidade à insulina ou resistência à insulina:

   • Sensível à insulina (para o Grupo IS) definido como todos os seguintes: (1) Insulina sérica em jejum ≤ 12 µIU/mL, (2) Ausência de disglicemia (glicemia plasmática em jejum < 100 mg/dL e hemoglobina A1c < 5,7%) e (3) Pontuação do modelo de avaliação da resistência à insulina da homeostase (HOMA-IR) <2,5
   • Resistente à insulina (para Grupo IR) definida como insulina sérica em jejum ≥ 15 µIU/mL mais pelo menos um dos seguintes: (1) Presença de estado pré-diabético (glicemia plasmática em jejum 100-125 mg/dL e/ou hemoglobina A1c 5,7-6,4 %), e/ou HOMA-IR ≥ 2,5

Critério de exclusão:

1. Incapacidade de fornecer consentimento informado em inglês ou espanhol

2. Preocupações que surgem na visita de triagem:

   • Sinais vitais anormais: (1) Pressão arterial sistólica < 90 mm Hg ou > 160 mm Hg e/ou (2) Pressão arterial diastólica < 55 mm Hg ou > 100 mm Hg e/ou (3) Frequência cardíaca anormal em repouso < 55 bpm (exceto a critério do PI) ou ≥ 110 bpm
   • Eletrólitos séricos de triagem anormais considerados pelo PI como potencialmente clinicamente significativos, incluindo anormalidades da função hepática (qualquer um dos seguintes): (1) Transaminases (AST ou ALT) > 3,0 x o limite superior do normal e/ou (2) Bilirrubina total > 1,25 x o limite superior do normal
   • Evidência laboratorial de diabetes mellitus: (1) Hemoglobina A1c ≥ 6,5% e/ou (2) Glicose plasmática em jejum ≥ 126 mg/dL

3. Preocupações reprodutivas i. β-hCG qualitativo positivo (ou seja, teste de gravidez) em mulheres com potencial para engravidar ii. Mulheres com potencial para engravidar que não utilizam métodos contraceptivos altamente eficazes, definidos como:

   • Esterilização cirúrgica (por exemplo, oclusão tubária bilateral, ooforectomia e/ou salpingectomia bilateral, histerectomia)
   • Pílulas anticoncepcionais orais combinadas tomadas diariamente, inclusive durante o estudo
   • Dispositivo intrauterino (eluidor de levonorgestrel ou cobre) ativo no momento do estudo
   • Injeção de acetato de medroxiprogesterona (Depo-Provera®) ativa no momento do estudo
   • Implantes de etonogestrel (por exemplo, Implanon®, etc.) ativos no momento do estudo
   • Sistema transdérmico de norelgestromina/etinilestradiol (por exemplo, Ortho-Evra®) ativo no momento do estudo iii. Mulheres atualmente grávidas iv. Mulheres atualmente amamentando

4. Preocupações relacionadas ao metabolismo da glicose

   • História de ter atendido a qualquer uma das definições de diabetes mellitus da American Diabetes Association (ou seja, diabetes evidente)
   • História de diabetes mellitus gestacional nos últimos 5 anos
   • Uso da maioria dos medicamentos antidiabéticos (exceto metformina) nos 90 dias anteriores à triagem: tiazolidinedionas, sulfonilureias, meglitinidas, inibidores da dipeptidil peptidase-4 (DPP4), agonistas do receptor do peptídeo semelhante ao glucagon-1 (GLP-1), sódio-glicose inibidores do cotransportador-2 (SGLT2), miméticos de amilina, acarbose, insulina iv. Preocupação clínica com deficiência absoluta de insulina (por exemplo, diabetes tipo 1, doença pancreática)

5. Preocupações relacionadas ao metabolismo lipídico

   • Diagnósticos conhecidos de hipercolesterolemia familiar, hiperlipidemia familiar combinada ou hiperquilomicronemia familiar no participante ou em um parente de primeiro grau
   • Uso de certos medicamentos hipolipemiantes nos 14 dias anteriores à consulta de triagem: fibratos (por exemplo, fenofibrato, gemfibrozil), ácidos graxos ômega-3 com prescrição médica (por exemplo, icosapent etílico), niacina em altas doses (> 100 mg por dia)

6. História conhecida e documentada, no momento da triagem, de qualquer uma das seguintes condições médicas:

   • Doenças cardiovasculares significativas (Observação: hipertensão não complicada não é excludente)
   • Doença hepática grave, incluindo fibrose avançada e cirrose
   • Doenças psiquiátricas que causam comprometimento funcional que: (1) São ou foram descompensadas dentro de 1 ano após a triagem e/ou (2) Requerem o uso de medicamentos antipsicóticos antidopaminérgicos associados a ganho de peso significativo/disfunção metabólica (por exemplo, clozapina, olanzapina)
   • Doença tromboembólica venosa (trombose venosa profunda ou embolia pulmonar) ou qualquer uso necessário de anticoagulação terapêutica
   • Distúrbios hemorrágicos, inclusive devido à anticoagulação, ou anemia significativa (ver acima)
   • Malignidade ativa ou neoplasia benigna hormonalmente ativa, exceto subsídios para câncer de pele não melanoma e câncer diferenciado de tireoide (apenas Estágio I)
7. Preocupação clínica com risco aumentado de sobrecarga de volume, inclusive devido a medicamentos e/ou problemas cardíacos/fígados/rins, conforme listado acima
8. Uso de corticosteroides orais ou parenterais (mais de 5 mg de prednisona por dia ou equivalente) por mais de 3 dias nos 30 dias anteriores; formulações tópicas e inaladas são permitidas

9. História de certas cirurgias para perda de peso (bariátrica), incluindo:

   • Bypass gástrico em Y-de-Roux
   • Desvio biliopancreático
   • Procedimentos restritivos (faixa abdominal, gastrectomia vertical) realizados nos últimos 6 meses
10. Preocupação clínica com o uso excessivo de álcool com base na revisão de prontuários e/ou no relatório do recruta de mais de 14 bebidas padrão por semana para homens ou mais de 7 bebidas padrão por semana para mulheres
11. Preocupação clínica com o uso de drogas ilícitas que não sejam maconha ou medicamentos prescritos legalmente com base no relatório do recruta, revisão de prontuários e teste de urina para drogas no local de atendimento na triagem
12. História ou doença febril contínua dentro de 30 dias após a triagem
13. Qualquer outra doença ou condição ou valor laboratorial que, na opinião do investigador, colocaria o participante em um risco inaceitável e/ou interferiria na análise dos dados do estudo.
14. Alergia/hipersensibilidade conhecida a qualquer componente das formulações do medicamento (incluindo soja, laticínios de vaca ou glúten), outros produtos biológicos, materiais de punção venosa, plásticos, adesivos ou silicone, ou alergia/hipersensibilidade clinicamente importante em curso, conforme julgado pelo investigador.
15. Restrições dietéticas (por exemplo, vegana, kosher, halal) à gelatina presente em superencapsulação

16. Inscrição simultânea em outro estudo clínico de qualquer medicamento/terapia biológica experimental dentro de 6 meses antes da triagem ou dentro de 5 meias-vidas de um agente experimental ou biológico, o que for mais longo.

    • A participação prévia em outros estudos liderados pelo Dr. Cook (PI) está excluída desta proibição de acordo com seu julgamento médico/científico.