Modelli umani di resistenza insulinica selettiva: Alpelisib, parte I

Criterio di inclusione:

1. Adulti di età compresa tra 18 e 70 anni che utilizzano metodi contraccettivi altamente efficaci se in età fertile
2. In grado di comprendere l'inglese e/o lo spagnolo scritto e parlato

3. Indice di massa corporea di 18,0-39,9 kg/m2

   • Per il gruppo IS: BMI 18,0-29,9 kg/m2
   • Per il gruppo IR: BMI 25,0-39,9 kg/m2

4. Evidenza di sensibilità all’insulina o resistenza all’insulina:

   • Sensibilità all'insulina (per il gruppo IS) definita come tutti i seguenti: (1) insulina sierica a digiuno ≤ 12 µIU/ml, (2) assenza di disglicemia (glucosio plasmatico a digiuno < 100 mg/dl ed emoglobina A1c < 5,7%) e (3) Punteggio del modello di omeostasi della resistenza all'insulina (HOMA-IR) < 2,5
   • Resistente all'insulina (per il Gruppo IR) definito come insulina sierica a digiuno ≥ 15 µIU/mL più almeno uno dei seguenti: (1) Presenza di stato prediabetico (glucosio plasmatico a digiuno 100-125 mg/dL e/o emoglobina A1c 5,7-6,4 %), e/o HOMA-IR ≥ 2,5

Criteri di esclusione:

1. Impossibilità di fornire il consenso informato in inglese o spagnolo

2. Preoccupazioni emerse durante la visita di screening:

   • Segni vitali anormali: (1) pressione arteriosa sistolica < 90 mm Hg o > 160 mm Hg e/o (2) pressione arteriosa diastolica < 55 mm Hg o > 100 mm Hg e/o (3) frequenza cardiaca a riposo anomala < 55 bpm (eccetto a discrezione del PI) o ≥ 110 bpm
   • Screening anormale degli elettroliti sierici giudicati dal PI potenzialmente clinicamente significativi, comprese anomalie della funzionalità epatica (uno dei seguenti): (1) Transaminasi (AST o ALT) > 3,0 volte il limite superiore della norma e/o (2) Bilirubina totale > 1,25 x il limite superiore della norma
   • Evidenze di laboratorio di diabete mellito: (1) Emoglobina A1c ≥ 6,5% e/o (2) Glicemia a digiuno ≥ 126 mg/dl

3. Preoccupazioni riproduttive i. Positività qualitativa della β-hCG (ovvero test di gravidanza) nelle donne in età fertile ii. Donne in età fertile che non utilizzano metodi contraccettivi altamente efficaci, definiti come:

   • Sterilizzazione chirurgica (ad es. occlusione tubarica bilaterale, ovariectomia bilaterale e/o salpingectomia, isterectomia)
   • Pillole contraccettive orali combinate assunte quotidianamente, anche durante lo studio
   • Dispositivo intrauterino (a eluizione di levonorgestrel o rame) attivo al momento dello studio
   • Iniezione di medrossiprogesterone acetato (Depo-Provera®) attiva al momento dello studio
   • Impianti di etonogestrel (ad es. Implanon®, ecc.) attivi al momento dello studio
   • Sistema transdermico norelgestromina/etinilestradiolo (ad es. Ortho-Evra®) attivo al momento dello studio iii. Donne attualmente incinte iv. Donne che attualmente allattano

4. Preoccupazioni legate al metabolismo del glucosio

   • Storia di aver soddisfatto una qualsiasi delle definizioni di diabete mellito dell'American Diabetes Association (cioè diabete palese)
   • Storia di diabete mellito gestazionale negli ultimi 5 anni
   • Uso della maggior parte dei farmaci antidiabetici (diversi dalla metformina) nei 90 giorni precedenti lo screening: tiazolidinedioni, sulfoniluree, meglitinidi, inibitori della dipeptidil peptidasi-4 (DPP4), agonisti del recettore del peptide-1 simil-glucagone (GLP-1), sodio-glucosio inibitori del cotrasportatore-2 (SGLT2), mimetici dell'amilina, acarbosio, insulina iv. Preoccupazione clinica per carenza assoluta di insulina (ad es. diabete di tipo 1, malattia pancreatica)

5. Preoccupazioni legate al metabolismo dei lipidi

   • Diagnosi note di ipercolesterolemia familiare, iperlipidemia familiare combinata o iperchilomicronemia familiare nel partecipante o in un parente di primo grado
   • Uso di alcuni farmaci ipolipemizzanti nei 14 giorni precedenti la visita di screening: fibrati (ad es. fenofibrato, gemfibrozil), acidi grassi omega-3 con prescrizione medica (ad es. icosapent etile), niacina ad alte dosi (> 100 mg al giorno)

6. Anamnesi nota e documentata, al momento dello screening, di una qualsiasi delle seguenti condizioni mediche:

   • Patologie cardiovascolari significative (N.B. l’ipertensione non complicata non è escludente)
   • Grave malattia epatica, inclusa fibrosi avanzata e cirrosi
   • Malattie psichiatriche che causano compromissione funzionale che: (1) sono o sono state scompensate entro 1 anno dallo screening e/o (2) richiedono l'uso di farmaci antipsicotici antidopaminergici associati a significativo aumento di peso/disfunzione metabolica (ad es. clozapina, olanzapina)
   • Malattia tromboembolica venosa (trombosi venosa profonda o embolia polmonare) o qualsiasi uso richiesto di anticoagulanti terapeutici
   • Disturbi emorragici, anche dovuti ad anticoagulazione, o anemia significativa (vedi sopra)
   • Tumori maligni attivi o neoplasie benigne ormonalmente attive, ad eccezione del cancro della pelle non melanoma e del cancro differenziato della tiroide (solo Stadio I)
7. Preoccupazione clinica per un aumento del rischio di sovraccarico di volume, anche dovuto a farmaci e/o problemi cardiaci/fegati/renali, come sopra elencato
8. Uso di corticosteroidi orali o parenterali (a dosi superiori a 5 mg di prednisone al giorno o equivalente) per più di 3 giorni nei 30 giorni precedenti; sono consentite formulazioni topiche e inalatorie

9. Anamnesi di alcuni interventi chirurgici per la perdita di peso (bariatrici), tra cui:

   • Bypass gastrico Roux-en-Y
   • Diversione biliopancreatica
   • Procedure restrittive (fascia addominale, gastrectomia a manica) eseguite negli ultimi 6 mesi
10. Preoccupazione clinica per l'abuso di alcol basata sulla revisione della cartella clinica e/o sul rapporto della recluta di più di 14 drink standard a settimana per i maschi o più di 7 drink standard a settimana per le donne
11. Preoccupazione clinica per l'uso di droghe illecite diverse dalla marijuana o di farmaci prescritti legalmente sulla base del rapporto del reclutamento, della revisione della cartella clinica e del test antidroga sulle urine effettuato al punto di cura allo screening
12. Storia o malattia febbrile in corso entro 30 giorni dallo screening
13. Qualsiasi altra malattia o condizione o valore di laboratorio che, a giudizio dello sperimentatore, esporrebbe il partecipante a un rischio inaccettabile e/o interferirebbe con l'analisi dei dati dello studio.
14. Allergia/ipersensibilità nota a qualsiasi componente delle formulazioni del medicinale (inclusi soia, latticini di mucca o glutine), altri prodotti biologici, materiali per puntura venosa, plastica, adesivi o silicone, o allergia/ipersensibilità clinicamente importante in corso, a giudizio dello sperimentatore.
15. Restrizioni dietetiche (ad esempio vegan, kosher, halal) sulla gelatina presente nel sovraincapsulamento

16. Arruolamento simultaneo in un altro studio clinico su qualsiasi farmaco/terapia biologica sperimentale entro 6 mesi prima dello screening o entro 5 emivite di un agente sperimentale o biologico, a seconda di quale sia il periodo più lungo.

    • La precedente partecipazione ad altri studi condotti dal Dr. Cook (PI) è esclusa da questo divieto secondo il suo giudizio medico-scientifico.