Humanmodelle der selektiven Insulinresistenz: Alpelisib, Teil I

Einschlusskriterien:

1. Erwachsene im Alter von 18 bis 70 Jahren, die im gebärfähigen Alter eine hochwirksame Verhütungsmethode anwenden
2. Kann Englisch und/oder Spanisch in Wort und Schrift verstehen

3. Body-Mass-Index von 18,0-39,9 kg/m2

   • Für Gruppe IS: BMI 18,0–29,9 kg/m2
   • Für Gruppen-IR: BMI 25,0–39,9 kg/m2

4. Hinweise auf eine Insulinsensitivität oder Insulinresistenz:

   • Insulinsensitiv (für Gruppe IS), definiert als alles Folgende: (1) Nüchtern-Seruminsulin ≤ 12 µIU/ml, (2) Fehlen einer Dysglykämie (Nüchtern-Plasmaglukose < 100 mg/dl und Hämoglobin A1c < 5,7 %) und (3) Homöostase-Modellbewertung der Insulinresistenz (HOMA-IR)-Score < 2,5
   • Insulinresistent (für Gruppe IR), definiert als Nüchtern-Seruminsulin ≥ 15 µIU/ml plus mindestens eines der folgenden: (1) Vorliegen eines prädiabetischen Zustands (Nüchtern-Plasmaglukose 100–125 mg/dl und/oder Hämoglobin A1c 5,7–6,4). %), und/oder HOMA-IR ≥ 2,5

Ausschlusskriterien:

1. Unfähigkeit, eine Einverständniserklärung auf Englisch oder Spanisch abzugeben

2. Bedenken, die beim Screening-Besuch auftauchen:

   • Abnormale Vitalfunktionen: (1) Systolischer Blutdruck < 90 mm Hg oder > 160 mm Hg und/oder (2) Diastolischer Blutdruck < 55 mm Hg oder > 100 mm Hg und/oder (3) Abnormale Ruheherzfrequenz < 55 Schläge pro Minute (außer nach Ermessen des PI) oder ≥ 110 Schläge pro Minute
   • Abnormale Screening-Serumelektrolyte, die vom PI als potenziell klinisch bedeutsam beurteilt werden, einschließlich Leberfunktionsstörungen (entweder der folgenden): (1) Transaminasen (AST oder ALT) > 3,0 x die Obergrenze des Normalwerts und/oder (2) Gesamtbilirubin > 1,25 x die Obergrenze des Normalwerts
   • Labornachweis von Diabetes mellitus: (1) Hämoglobin A1c ≥ 6,5 % und/oder (2) Nüchternplasmaglukose ≥ 126 mg/dl

3. Reproduktionsprobleme i. Positives qualitatives β-hCG (d. h. Schwangerschaftstest) bei Frauen im gebärfähigen Alter ii. Frauen im gebärfähigen Alter, die keine hochwirksame Empfängnisverhütung anwenden, definiert als:

   • Chirurgische Sterilisation (z. B. bilateraler Tubenverschluss, bilaterale Oophorektomie und/oder Salpingektomie, Hysterektomie)
   • Kombinierte orale Kontrazeptiva werden täglich eingenommen, auch während der Studie
   • Intrauterinpessar (Levonorgestrel-freisetzend oder Kupfer), das zum Zeitpunkt der Studie aktiv war
   • Die Injektion von Medroxyprogesteronacetat (Depo-Provera®) war zum Zeitpunkt der Studie aktiv
   • Etonogestrel-Implantate (z. B. Implanon® usw.), die zum Zeitpunkt der Studie aktiv waren
   • Transdermales Norelgestromin/Ethinylestradiol-System (z. B. Ortho-Evra®), aktiv zum Zeitpunkt der Studie iii. Derzeit schwangere Frauen iv. Frauen, die derzeit stillen

4. Bedenken im Zusammenhang mit dem Glukosestoffwechsel

   • Vorgeschichte, in der Sie eine der Definitionen der American Diabetes Association für Diabetes mellitus (d. h. manifesten Diabetes) erfüllt haben
   • Vorgeschichte von Schwangerschaftsdiabetes mellitus in den letzten 5 Jahren
   • Verwendung der meisten Antidiabetika (außer Metformin) innerhalb der 90 Tage vor dem Screening: Thiazolidindione, Sulfonylharnstoffe, Meglitinide, Dipeptidylpeptidase-4 (DPP4)-Inhibitoren, Glucagon-like-Peptide-1 (GLP-1)-Rezeptoragonisten, Natriumglucose Cotransporter-2 (SGLT2)-Inhibitoren, Amylin-Mimetika, Acarbose, Insulin iv. Klinische Bedenken hinsichtlich eines absoluten Insulinmangels (z. B. Typ-1-Diabetes, Pankreaserkrankung)

5. Bedenken im Zusammenhang mit dem Fettstoffwechsel

   • Bekannte Diagnosen von familiärer Hypercholesterinämie, familiärer kombinierter Hyperlipidämie oder familiärer Hyperchylomikronämie beim Teilnehmer oder einem Verwandten ersten Grades
   • Einnahme bestimmter lipidsenkender Medikamente innerhalb von 14 Tagen vor dem Screening-Besuch: Fibrate (z. B. Fenofibrat, Gemfibrozil), verschreibungspflichtige Omega-3-Fettsäuren (z. B. Icosapent-Ethyl), hochdosiertes Niacin (> 100 mg täglich)

6. Zum Zeitpunkt des Screenings bekannte, dokumentierte Vorgeschichte einer der folgenden Erkrankungen:

   • Erhebliche Herz-Kreislauf-Erkrankungen (Achtung: unkomplizierte Hypertonie ist kein Ausschlusskriterium)
   • Schwere Lebererkrankung, einschließlich fortgeschrittener Fibrose und Zirrhose
   • Psychiatrische Erkrankungen, die funktionelle Beeinträchtigungen verursachen und (1) innerhalb eines Jahres nach dem Screening dekompensiert sind oder waren und/oder (2) die Verwendung von antidopaminergen Antipsychotika erfordern, die mit einer erheblichen Gewichtszunahme/Stoffwechselstörung einhergehen (z. B. Clozapin, Olanzapin)
   • Venöse thromboembolische Erkrankung (tiefe Venenthrombose oder Lungenembolie) oder jede erforderliche Anwendung einer therapeutischen Antikoagulation
   • Blutungsstörungen, auch aufgrund von Antikoagulation, oder erhebliche Anämie (siehe oben)
   • Aktive Malignität oder hormonell aktive gutartige Neubildung, mit Ausnahme von Zulagen für nicht-melanozytären Hautkrebs und differenzierten Schilddrüsenkrebs (nur Stadium I)
7. Klinische Bedenken hinsichtlich eines erhöhten Risikos einer Volumenüberlastung, einschließlich aufgrund von Medikamenten und/oder Herz-/Leber-/Nierenproblemen, wie oben aufgeführt
8. Verwendung oraler oder parenteraler Kortikosteroide (mehr als 5 mg Prednison täglich oder Äquivalent) an mehr als 3 Tagen innerhalb der letzten 30 Tage; topische und inhalative Formulierungen sind zulässig

9. Vorgeschichte bestimmter (bariatrischer) chirurgischer Eingriffe zur Gewichtsreduktion, einschließlich:

   • Roux-en-Y-Magenbypass
   • Biliopankreatische Ablenkung
   • Restriktive Eingriffe (Beckenband, Schlauchmagen), die innerhalb der letzten 6 Monate durchgeführt wurden
10. Klinische Besorgnis über übermäßigen Alkoholkonsum, basierend auf der Überprüfung der Tabelle und/oder dem Bericht des Rekruten mit mehr als 14 Standardgetränken pro Woche für Männer oder mehr als 7 Standardgetränken pro Woche für Frauen
11. Klinische Bedenken hinsichtlich des Konsums anderer illegaler Drogen als Marihuana oder rechtmäßig verschriebener Medikamente, basierend auf dem Bericht des Rekruten, der Durchsicht der Patientenakten und einem Point-of-Care-Urin-Drogentest beim Screening
12. Anamnese oder anhaltende fieberhafte Erkrankung innerhalb von 30 Tagen nach dem Screening
13. Jede andere Krankheit, jeder andere Zustand oder jeder andere Laborwert, der nach Ansicht des Prüfarztes den Teilnehmer einem inakzeptablen Risiko aussetzen und/oder die Analyse der Studiendaten beeinträchtigen würde.
14. Bekannte Allergie/Überempfindlichkeit gegen einen Bestandteil der Arzneimittelformulierung (einschließlich Soja, Kuhmilch oder Gluten), andere Biologika, Venenpunktionsmaterialien, Kunststoffe, Klebstoffe oder Silikone oder anhaltende klinisch bedeutsame Allergie/Überempfindlichkeit nach Einschätzung des Prüfarztes.
15. Ernährungseinschränkungen (z. B. vegan, koscher, halal) für Gelatine in Überkapselung

16. Gleichzeitige Einschreibung in eine andere klinische Studie zu einem Prüfpräparat oder einer biologischen Therapie innerhalb von 6 Monaten vor dem Screening oder innerhalb von 5 Halbwertszeiten eines Prüfpräparats oder Biologikums, je nachdem, welcher Zeitraum länger ist.

    • Eine vorherige Teilnahme an anderen von Dr. Cook (PI) geleiteten Studien ist nach seinem medizinisch-wissenschaftlichen Ermessen von diesem Verbot ausgenommen.