Pirtobrutinib med rituximab for behandling av nylig diagnostisert marginal sone lymfom

Inklusjonskriterier:

• Alder ≥ 18 år
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ytelsesstatus (PS) 0-2
• Histologisk dokumentert marginalsone lymfom, inkludert milt, nodal og ekstranodale subtyper ved den innskrivende institusjonen

• Ingen tidligere systemisk behandling for MZL bortsett fra følgende:

  • Tidligere antibiotikabehandling for helicobacter (H.) pylori, chlamydophila (C.) psittaci og borrelia (B.) burgdorferi
  • Tidligere antiviral behandling for hepatitt C-virus (HCV)
  • Merk: Forsøkspersoner er kvalifisert hvis de har hatt en tidligere splenektomi eller annen lokal kirurgisk behandling eller lokal strålebehandling uten systemisk terapi og nå trenger sin første systemiske terapi noensinne. Ved mottak av strålebehandling er minimum utvaskingsperiode 14 dager
• Pasienter med gastrisk slimhinne-assosiert lymfoidvev (MALT) lymfom må være H. pylori-negative eller ha mislyktes i et forsøk med H. pylori-utryddelse
• Pasienter med lokalisert MALT-lymfom må ikke være kvalifisert for, ha avslått eller mislykket strålebehandling (utvaskingsperiode på 14 dager)
• Tilstrekkelig koagulasjon, definert som aktivert partiell tromboplastintid (aPTT) eller partiell tromboplastintid (PTT) og protrombin (PT) eller (internasjonalt normalisert forhold [INR] ikke større enn 1,5 x øvre normalgrense [ULN])
• Forventet levealder på > 3 måneder, etter utrederens vurdering
• Vilje hos kvinner med reproduksjonspotensial og deres partnere til å observere svært effektive prevensjonsmetoder under behandlingens varighet og i 1 måned etter siste dose pirtobrutinib og 12 måneder etter siste infusjon av rituximab
• Pasienter skal ha indikasjon for behandling
• Absolutt nøytrofiltall (ANC) ≥ 750 celler/mm^3 (≥ 0,75 x 10^9/L) uavhengig av granulocyttkolonistimulerende faktor [G-CSF] støtte, med mindre det er dokumentert benmargspåvirkning eller splenomegali med påfølgende cytopeni i hvilket tilfelle ANC på 500 celler/mm^3 (0,5 x 10^9/L) er tillatt. Det skal heller ikke være tegn på myelodysplasi eller hypoplastisk benmarg

• Blodplateantall ≥ 50 000 celler/mm^3 (≥ 50 x 10^9/L) uavhengig av transfusjonsstøtte med mindre det er dokumentert benmargspåvirkning, i så fall blodplateantall på 30 000 celler/mm^3 (0,3 x 10^9/L) ) er tillatt. Pasienter må reagere på transfusjonsstøtte hvis de gis for trombocytopeni, og pasienter som er refraktære mot transfusjonsstøtte ikke er kvalifisert. Det skal heller ikke være tegn på myelodysplasi eller hypoplastisk benmarg

  • Blodplatetallterskelen i den nåværende studien (≥ 50 000 celler/mm^3 eller ≥ 50 x 10^9/L) er lavere enn normal terskel (≥ 75 000 celler/mm^3 eller ≥ 75 x 10^9/L) som flertallet av MZL-pasienter har lavere blodplater enn normalt på grunn av splenomegali og/eller autoimmune fenomener (som er relatert til det underliggende lymfomet) og dermed den lavere enn normalt antall blodplater for å starte studien
• Hemoglobin på ≥ 8 g/dL (≥ 80 g/L) uavhengig av transfusjonsstøtte med mindre det er dokumentert benmargspåvirkning eller splenomegali med påfølgende cytopeni, i hvilket tilfelle hemoglobin på 7 g/dL (70 g/L) er tillatt. Pasienter må reagere på transfusjonsstøtte hvis de gis for anemi, og pasienter som er motstandsdyktige mot transfusjonsstøtte ikke er kvalifisert. Det skal heller ikke være tegn på myelodysplasi eller hypoplastisk benmarg
• Total bilirubin ≤ 1,5 x øvre normalgrense (ULN) eller ≤ 3 x ULN med dokumenterende leverinvolvering og/eller Gilberts sykdom transaminaser (aspartataminotransferase [AST] eller alaninaminotransferase [ALT]) ≤ 3 x ULN eller ≤ 5 x ULN dokumentert leverpåvirkning
• Beregnet kreatininclearance ≥ 30 ml/min i henhold til Cockcroft/Gault Formula
• Evne til å svelge orale tabletter
• Pasienter eller deres juridiske representanter må kunne lese, forstå og gi informert samtykke for å delta i forsøket
• Villig og i stand til å gi signert informert samtykke som inkluderer overholdelse av kravene og begrensningene oppført i skjemaet for informert samtykke (ICF) og i protokollen

Ekskluderingskriterier:

• Klinisk signifikant aktivt malabsorpsjonssyndrom eller annen tilstand som sannsynligvis vil påvirke gastrointestinal (GI) absorpsjon av studiemedikamentet
• Større operasjon innen 4 uker før påmelding
• Historie med blødende diatese
• Anamnese med slag eller intrakraniell blødning innen 6 måneder etter påmelding

• Betydelig kardiovaskulær sykdom definert som:

  • Ustabil angina eller akutt koronarsyndrom i løpet av de siste 2 månedene før studieregistrering
  • Anamnese med hjerteinfarkt innen 3 måneder før studieopptak eller
  • Dokumentert venstre ventrikkel ejeksjonsfraksjon (LVEF) med en hvilken som helst metode på ≤ 40 % i de 12 månedene før studieregistrering
  • Grad 3 New York Heart Association (NYHA) funksjonelt klassifiseringssystem for hjertesvikt, ukontrollerte eller symptomatiske arytmier
• Pasienter med sentralnervesystem (CNS) involvering

• Forlengelse av QT-intervallet korrigert for hjertefrekvens (Fridericia's Correction Formula [QTcF]) > 470 msek. QTcF beregnes ved å bruke Fridericias formel (QTcF):

  • Korrigering av mistenkt medikamentindusert QTcF-forlengelse kan forsøkes etter etterforskerens skjønn og bare hvis det er klinisk trygt å gjøre det med enten seponering av det krenkende stoffet eller bytte til et annet medikament som ikke er kjent for å være assosiert med QTcF-forlengelse
  • Korreksjon for underliggende grenblokk (BBB) ​​tillatt
  • Merk: Pasienter med pacemaker er kvalifisert hvis de ikke har noen historie med besvimelse eller klinisk relevante arytmier mens de bruker pacemakeren
• Pasienter som har testet positive for humant immunsviktvirus (HIV) er ekskludert på grunn av potensielle legemiddelinteraksjoner mellom antiretrovirale medisiner og pirtobrutinib og risiko for opportunistiske infeksjoner med både HIV og irreversible BTK-hemmere

• Kjent aktiv hepatitt B-virus (HBV) eller hepatitt C-virus (HCV) infeksjon basert på kriteriene nedenfor:

  • Hepatitt B-virus (HBV): Pasienter med positivt hepatitt B-overflateantigen (HBsAg) er ekskludert. Pasienter med positivt hepatitt B-kjerneantistoff (anti-HBc) og negativt HBsAg krever hepatitt B-polymerasekjedereaksjon (PCR)-evaluering før registrering. Pasienter som er HBV deoksyribonukleinsyre (DNA) PCR-positive vil bli ekskludert. Pasienter med positivt anti-HBc og negativt HBV-DNA bør være på profylaktisk nukleo(t)-side-analogbehandling for å forhindre reaktivering med seriell HBV DNA PCR-overvåking
  • Hepatitt C-virus (HCV): positivt hepatitt C-antistoff. Hvis positivt hepatitt C-antistoff blir resultatet, må pasienten ha et negativt resultat for hepatitt C-ribonukleinsyre (RNA) før registrering. Pasienter som er hepatitt C RNA-positive vil bli ekskludert
• Kjent aktiv cytomegalovirus (CMV) infeksjon. Ukjent eller negativ status er kvalifisert
• Bevis på andre klinisk signifikante ukontrollerte tilstand(er), inkludert, men ikke begrenset til, ukontrollert systemisk bakteriell, viral, sopp- eller parasittisk infeksjon (unntatt for soppspikerinfeksjon), eller annen klinisk signifikant aktiv sykdomsprosess som etter etterforskerens og medisinske vurderinger monitor kan utgjøre en risiko for pasientmedvirkning. Screening for kroniske lidelser er ikke nødvendig
• Aktiv ukontrollert autoimmun cytopeni (f.eks. autoimmun hemolytisk anemi [AIHA], idiopatisk trombocytopenisk purpura [ITP]) der ny behandling ble introdusert eller eksisterende behandling ble eskalert innen de 4 ukene før studieregistrering for å opprettholde tilstrekkelige blodtellinger
• Aktiv andre malignitet med mindre i remisjon og med forventet levealder > 2 år
• Graviditet eller planlegger å bli gravid under studien eller innen 1 måned etter siste dose pirtobrutinib eller 12 måneder etter siste rituximab-infusjon
• Amming eller planlegger å amme under studien eller innen 1 uke etter siste dose pirtobrutinib eller 6 måneder etter siste rituximab-infusjon
• Pasienter som trenger terapeutisk antikoagulasjon med warfarin eller en annen vitamin K-antagonist
• Mottak av levende virusvaksiner innen 28 dager før oppstart av studiebehandling eller behov for levende virusvaksiner når som helst under studiebehandlingen
• Har kjent overfølsomhet overfor noen av hjelpestoffene i Pirtobrutinib