Pirtobrutinib s rituximabem k léčbě nově diagnostikovaného lymfomu marginální zóny

Kritéria pro zařazení:

• Věk ≥ 18 let
• Stav výkonnosti (PS) Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-2
• Histologicky dokumentovaný lymfom marginální zóny, včetně slezinných, nodálních a extranodálních podtypů v zařazující instituci

• Žádná předchozí systémová léčba MZL kromě následujících:

  • Předchozí antibiotická léčba helicobacter (H.) pylori, chlamydophila (C.) psittaci a borrelia (B.) burgdorferi
  • Předchozí antivirová léčba viru hepatitidy C (HCV)
  • Poznámka: Subjekty jsou způsobilé, pokud prodělali předchozí splenektomii nebo jinou lokální chirurgickou léčbu nebo lokální radiační terapii bez systémové terapie a nyní vyžadují svou vůbec první systémovou terapii. V případě absolvování radiační terapie je minimální vymývací doba 14 dní
• Pacienti s lymfomem lymfoidní tkáně asociované se žaludeční sliznicí (MALT) musí být H. pylori negativní nebo selhali ve studii eradikace H. pylori
• Pacienti s lokalizovaným MALT lymfomem nesmí být způsobilí pro radiační terapii, odmítli ji nebo selhali (vymývací období 14 dní)
• Adekvátní koagulace, definovaná jako aktivovaný parciální tromboplastinový čas (aPTT) nebo parciální tromboplastinový čas (PTT) a protrombin (PT) nebo (mezinárodní normalizovaný poměr [INR] ne větší než 1,5 x horní hranice normálu [ULN])
• Očekávaná délka života > 3 měsíce, podle názoru zkoušejícího
• Ochota žen s reprodukčním potenciálem a jejich partnerů dodržovat vysoce účinné antikoncepční metody po dobu léčby a po dobu 1 měsíce po poslední dávce pirtobrutinibu a 12 měsíců po poslední infuzi rituximabu
• Pacienti musí mít indikaci k léčbě
• Absolutní počet neutrofilů (ANC) ≥ 750 buněk/mm^3 (≥ 0,75 x 10^9/l) nezávisle na podpoře faktoru stimulujícího kolonie granulocytů [G-CSF], pokud není dokumentováno postižení kostní dřeně nebo splenomegalie s následnou cytopenií v tomto případě je přípustné ANC 500 buněk/mm^3 (0,5 x 10^9/L). Rovněž by neměly být žádné známky myelodysplazie nebo hypoplastické kostní dřeně

• Počet krevních destiček ≥ 50 000 buněk/mm^3 (≥ 50 x 10^9/l) nezávisle na transfuzní podpoře, pokud není zdokumentováno postižení kostní dřeně, v takovém případě počet krevních destiček 30 000 buněk/mm^3 (0,3 x 10^9/l ) je přípustné. Pacienti musí reagovat na transfuzní podporu, pokud jsou podáváni pro trombocytopenii a pacienti refrakterní na transfuzní podporu nejsou způsobilí. Rovněž by neměly být žádné známky myelodysplazie nebo hypoplastické kostní dřeně

  • Prahová hodnota počtu krevních destiček v současné studii (≥ 50 000 buněk/mm^3 nebo ≥ 50 x 10^9/l) je nižší než normální práh (≥ 75 000 buněk/mm^3 nebo ≥ 75 x 10^9/l) jako většina pacientů s MZL má nižší než normální počet krevních destiček v důsledku splenomegalie a/nebo autoimunitních jevů (které souvisejí se základním lymfomem), a tudíž nižší než normální práh počtu krevních destiček pro vstup do studie
• Hemoglobin ≥ 8 g/dl (≥ 80 g/l) nezávisle na transfuzní podpoře, pokud není zdokumentováno postižení kostní dřeně nebo splenomegalie s následnou cytopenií, v takovém případě je přípustný hemoglobin 7 g/dl (70 g/l). Pacienti musí reagovat na transfuzní podporu, pokud jsou podáváni pro anémii a pacienti refrakterní na transfuzní podporu nejsou způsobilí. Rovněž by neměly být žádné známky myelodysplazie nebo hypoplastické kostní dřeně
• Celkový bilirubin ≤ 1,5 x horní hranice normy (ULN) nebo ≤ 3 x ULN s dokumentovaným postižením jater a/nebo transaminázami Gilbertovy choroby (aspartátaminotransferáza [AST] nebo alaninaminotransferáza [ALT]) ≤ 3 x ULN nebo ≤ 5 x ULN s dokumentované postižení jater
• Vypočtená clearance kreatininu ≥ 30 ml/min podle Cockcroftova/Gaultova vzorce
• Schopnost polykat perorální tablety
• Pacienti nebo jejich zákonní zástupci musí být schopni číst, rozumět a poskytnout informovaný souhlas s účastí ve studii
• Ochotný a schopný dát podepsaný informovaný souhlas, který zahrnuje dodržování požadavků a omezení uvedených ve formuláři informovaného souhlasu (ICF) a v protokolu

Kritéria vyloučení:

• Klinicky významný aktivní malabsorpční syndrom nebo jiný stav pravděpodobně ovlivňující gastrointestinální (GI) absorpci studovaného léčiva
• Velká operace do 4 týdnů před zařazením
• Krvácející diatéza v anamnéze
• Anamnéza mrtvice nebo intrakraniálního krvácení do 6 měsíců od zařazení

• Významné kardiovaskulární onemocnění definované jako:

  • Nestabilní angina pectoris nebo akutní koronární syndrom během posledních 2 měsíců před zařazením do studie
  • Infarkt myokardu v anamnéze do 3 měsíců před zařazením do studie popř
  • Dokumentovaná ejekční frakce levé komory (LVEF) jakoukoli metodou ≤ 40 % během 12 měsíců před zařazením do studie
  • Funkční klasifikační systém 3. stupně New York Heart Association (NYHA) pro srdeční selhání, nekontrolované nebo symptomatické arytmie
• Pacienti s postižením centrálního nervového systému (CNS).

• Prodloužení intervalu QT korigovaného na srdeční frekvenci (Fridericiaův korekční vzorec [QTcF]) > 470 ms. QTcF se vypočítá pomocí Fridericiina vzorce (QTcF):

  • O nápravu podezření na prodloužení QTcF vyvolaného léky se lze pokusit podle uvážení zkoušejícího a pouze v případě, že je to klinicky bezpečné, a to buď vysazením problematického léku, nebo přechodem na jiný lék, o kterém není známo, že by byl spojen s prodloužením QTcF
  • Povolena oprava pro podkladový blok větví (BBB).
  • Poznámka: Pacienti s kardiostimulátorem jsou způsobilí, pokud nemají v anamnéze mdloby nebo klinicky relevantní arytmie při používání kardiostimulátoru
• Pacienti, kteří byli pozitivně testováni na virus lidské imunodeficience (HIV), jsou vyloučeni kvůli potenciálním lékovým interakcím mezi antiretrovirovými léky a pirtobrutinibem a riziku oportunních infekcí jak HIV, tak ireverzibilních inhibitorů BTK.

• Známá aktivní infekce virem hepatitidy B (HBV) nebo virem hepatitidy C (HCV) na základě níže uvedených kritérií:

  • Virus hepatitidy B (HBV): Pacienti s pozitivním povrchovým antigenem hepatitidy B (HBsAg) jsou vyloučeni. Pacienti s pozitivní protilátkou proti hepatitidě B (anti-HBc) a negativním HBsAg vyžadují před zařazením vyhodnocení polymerázové řetězové reakce (PCR) hepatitidy B. Pacienti, kteří jsou pozitivní na HBV deoxyribonukleovou kyselinu (DNA) PCR, budou vyloučeni. Pacienti s pozitivní anti-HBc a negativní HBV DNA by měli být na profylaktické nukleo(t) straně analogové terapie, aby se zabránilo reaktivaci se sériovým monitorováním HBV DNA PCR
  • Virus hepatitidy C (HCV): pozitivní protilátka proti hepatitidě C. Pokud je výsledek pozitivní na protilátky proti hepatitidě C, pacient bude muset mít před zařazením negativní výsledek na ribonukleovou kyselinu (RNA) proti hepatitidě C. Pacienti, kteří jsou RNA pozitivní na hepatitidu C, budou vyloučeni
• Známá infekce aktivním cytomegalovirem (CMV). Neznámý nebo negativní stav jsou způsobilé
• Důkaz o jiném klinicky významném nekontrolovaném stavu (stavech), včetně mimo jiné nekontrolované systémové bakteriální, virové, plísňové nebo parazitární infekce (kromě plísňové infekce nehtů) nebo jiného klinicky významného aktivního chorobného procesu, který podle názoru zkoušejícího a lékařů monitor může představovat riziko pro účast pacienta. Screening na chronické stavy není nutný
• Aktivní nekontrolovaná autoimunitní cytopenie (např. autoimunitní hemolytická anémie [AIHA], idiopatická trombocytopenická purpura [ITP]), pro kterou byla zavedena nová terapie nebo stávající terapie byla eskalována během 4 týdnů před zařazením do studie, aby se udržoval adekvátní krevní obraz
• Aktivní druhá malignita, pokud není v remisi a s očekávanou délkou života > 2 roky
• Těhotenství nebo plán otěhotnění během studie nebo do 1 měsíce od poslední dávky pirtobrutinibu nebo 12 měsíců po poslední infuzi rituximabu
• Kojení nebo plán kojení během studie nebo do 1 týdne od poslední dávky pirtobrutinibu nebo 6 měsíců po poslední infuzi rituximabu
• Pacienti vyžadující terapeutickou antikoagulaci warfarinem nebo jiným antagonistou vitaminu K
• Příjem vakcín proti živým virům během 28 dnů před zahájením studijní léčby nebo potřeba vakcín proti živým virům kdykoli během studijní léčby
• Máte známou přecitlivělost na kteroukoli pomocnou látku přípravku Pirtobrutinib