Pirtobrutinib con rituximab para el tratamiento del linfoma de la zona marginal recién diagnosticado

Criterios de inclusión:

• Edad ≥ 18 años
• Estado funcional (PS) del Grupo Cooperativo de Oncología del Este (ECOG) 0-2
• Linfoma de zona marginal documentado histológicamente, incluidos los subtipos esplénico, ganglionar y extraganglionar en la institución de inscripción

• Sin terapia sistémica previa para MZL excepto lo siguiente:

  • Terapia antibiótica previa para helicobacter (H.) pylori, chlamydophila (C.) psittaci y borrelia (B.) burgdorferi
  • Terapia antiviral previa para el virus de la hepatitis C (VHC)
  • Nota: Los sujetos son elegibles si se sometieron previamente a una esplenectomía u otro tratamiento quirúrgico local o radioterapia local sin terapia sistémica y ahora requieren su primera terapia sistémica. En caso de recibir radioterapia, el período mínimo de lavado es de 14 días.
• Los pacientes con linfoma de tejido linfoide asociado a la mucosa gástrica (MALT) deben tener un resultado negativo para H. pylori o haber fracasado en un ensayo de erradicación de H. pylori.
• Los pacientes con linfoma MALT localizado no deben ser elegibles para recibir radioterapia, haberla rechazado o haber fallado (período de lavado de 14 días)
• Coagulación adecuada, definida como tiempo de tromboplastina parcial activado (aPTT) o tiempo de tromboplastina parcial (PTT) y protrombina (PT) o (índice internacional normalizado [INR] no superior a 1,5 x límite superior normal [LSN])
• Esperanza de vida > 3 meses, en opinión del investigador
• Voluntad de las mujeres en edad fértil y sus parejas de observar métodos anticonceptivos altamente eficaces durante la duración del tratamiento y durante 1 mes después de la última dosis de pirtobrutinib y 12 meses después de la última infusión de rituximab.
• Los pacientes deben tener una indicación de tratamiento.
• Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ≥ 750 células/mm^3 (≥ 0,75 x 10^9/L) independiente del apoyo del factor estimulante de colonias de granulocitos [G-CSF], a menos que se haya documentado afectación de la médula ósea o esplenomegalia con citopenia consiguiente en en cuyo caso se permite un RAN de 500 células/mm^3 (0,5 x 10^9/L). Además, no debe haber evidencia de mielodisplasia o médula ósea hipoplásica.

• Recuento de plaquetas ≥ 50.000 células/mm^3 (≥ 50 x 10^9/L) independientemente del soporte transfusional, a menos que exista afectación documentada de la médula ósea, en cuyo caso el recuento de plaquetas es de 30.000 células/mm^3 (0,3 x 10^9/L). ) está permitido. Los pacientes deben responder al apoyo transfusional si se administra para trombocitopenia y los pacientes refractarios al apoyo transfusional no son elegibles. Además, no debe haber evidencia de mielodisplasia o médula ósea hipoplásica.

  • El umbral del recuento de plaquetas en el estudio actual (≥ 50.000 células/mm^3 o ≥ 50 x 10^9/L) es inferior al umbral normal (≥ 75.000 células/mm^3 o ≥ 75 x 10^9/L) como la mayoría de los pacientes con MZL tienen plaquetas más bajas de lo normal debido a esplenomegalia o fenómenos autoinmunes (que están relacionados con el linfoma subyacente) y, por lo tanto, el umbral de recuento de plaquetas más bajo de lo normal para ingresar al estudio
• Hemoglobina ≥ 8 g/dL (≥ 80 g/L) independientemente del soporte transfusional, a menos que haya afectación documentada de la médula ósea o esplenomegalia con la consiguiente citopenia, en cuyo caso se permite una hemoglobina de 7 g/dL (70 g/L). Los pacientes deben responder al apoyo transfusional si se administra para la anemia y los pacientes refractarios al apoyo transfusional no son elegibles. Además, no debe haber evidencia de mielodisplasia o médula ósea hipoplásica.
• Bilirrubina total ≤ 1,5 x límite superior normal (LSN) o ≤ 3 x LSN con afectación hepática documentada y/o transaminasas de la enfermedad de Gilbert (aspartato aminotransferasa [AST] o alanina aminotransferasa [ALT]) ≤ 3 x LSN o ≤ 5 x LSN con compromiso hepático documentado
• Aclaramiento de creatinina calculado ≥ 30 ml/min según la fórmula de Cockcroft/Gault
• Capacidad para tragar comprimidos orales.
• Los pacientes o sus representantes legales deben poder leer, comprender y dar su consentimiento informado para participar en el ensayo.
• Dispuesto y capaz de dar un consentimiento informado firmado que incluya el cumplimiento de los requisitos y restricciones enumerados en el formulario de consentimiento informado (ICF) y en el protocolo.

Criterio de exclusión:

• Síndrome de malabsorción activa clínicamente significativo u otra afección que pueda afectar la absorción gastrointestinal (GI) del fármaco del estudio.
• Cirugía mayor dentro de las 4 semanas anteriores a la inscripción.
• Historia de diátesis hemorrágica.
• Historial de accidente cerebrovascular o hemorragia intracraneal dentro de los 6 meses posteriores a la inscripción

• Enfermedad cardiovascular significativa definida como:

  • Angina inestable o síndrome coronario agudo en los últimos 2 meses antes de la inscripción al estudio
  • Historia de infarto de miocardio dentro de los 3 meses anteriores a la inscripción al estudio o
  • Fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) documentada por cualquier método de ≤ 40 % en los 12 meses anteriores a la inscripción en el estudio
  • Sistema de clasificación funcional de insuficiencia cardíaca, arritmias no controladas o sintomáticas de grado 3 de la New York Heart Association (NYHA)
• Pacientes con afectación del sistema nervioso central (SNC)

• Prolongación del intervalo QT corregido por frecuencia cardíaca (Fórmula de corrección de Fridericia [QTcF]) > 470 mseg. QTcF se calcula utilizando la fórmula de Fridericia (QTcF):

  • La corrección de la sospecha de prolongación del QTcF inducida por el fármaco se puede intentar a discreción del investigador y solo si es clínicamente seguro hacerlo con la interrupción del fármaco causante o el cambio a otro fármaco que no se sepa que esté asociado con la prolongación del QTcF.
  • Se permite la corrección del bloqueo de rama subyacente (BBB)
  • Nota: Los pacientes con marcapasos son elegibles si no tienen antecedentes de desmayos o arritmias clínicamente relevantes mientras usan el marcapasos.
• Los pacientes que dieron positivo en la prueba del virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) están excluidos debido a posibles interacciones farmacológicas entre los medicamentos antirretrovirales y pirtobrutinib y al riesgo de infecciones oportunistas tanto con el VIH como con inhibidores irreversibles de BTK.

• Infección activa conocida por el virus de la hepatitis B (VHB) o el virus de la hepatitis C (VHC) según los siguientes criterios:

  • Virus de la hepatitis B (VHB): se excluyen los pacientes con antígeno de superficie de la hepatitis B (HBsAg) positivo. Los pacientes con anticuerpos centrales de la hepatitis B positivos (anti-HBc) y HBsAg negativo requieren una evaluación de la reacción en cadena de la polimerasa (PCR) de la hepatitis B antes de la inscripción. Se excluirán los pacientes con PCR positiva para ácido desoxirribonucleico (ADN) del VHB. Los pacientes con anti-HBc positivo y ADN del VHB negativo deben recibir terapia profiláctica con análogos del lado nucleo(t) para prevenir la reactivación con monitorización seriada por PCR del ADN del VHB.
  • Virus de la hepatitis C (VHC): anticuerpos contra la hepatitis C positivos. Si el resultado del anticuerpo contra la hepatitis C es positivo, el paciente deberá tener un resultado negativo para el ácido ribonucleico (ARN) de la hepatitis C antes de la inscripción. Se excluirán los pacientes que tengan ARN de hepatitis C positivo.
• Infección activa conocida por citomegalovirus (CMV). Los estados desconocidos o negativos son elegibles
• Evidencia de otras afecciones no controladas clínicamente significativas, incluidas, entre otras, infecciones bacterianas, virales, fúngicas o parasitarias sistémicas no controladas (excepto infección por hongos en las uñas) u otro proceso patológico activo clínicamente significativo que, en opinión del investigador y del médico. El monitor puede suponer un riesgo para la participación del paciente. No es necesario realizar pruebas de detección de enfermedades crónicas.
• Citopenia autoinmune activa no controlada (p. ej., anemia hemolítica autoinmune [AIHA], púrpura trombocitopénica idiopática [PTI]) para la cual se introdujo una nueva terapia o se intensificó la terapia existente dentro de las 4 semanas previas a la inscripción en el estudio para mantener recuentos sanguíneos adecuados
• Segunda neoplasia maligna activa a menos que esté en remisión y con esperanza de vida > 2 años
• Embarazo o plan de quedar embarazada durante el estudio o dentro de 1 mes de la última dosis de pirtobrutinib o 12 meses después de la última infusión de rituximab
• Lactancia o plan para amamantar durante el estudio o dentro de 1 semana de la última dosis de pirtobrutinib o 6 meses después de la última infusión de rituximab
• Pacientes que requieren anticoagulación terapéutica con warfarina u otro antagonista de la vitamina K.
• Recepción de vacunas de virus vivos dentro de los 28 días anteriores al inicio del tratamiento del estudio o necesidad de vacunas de virus vivos en cualquier momento durante el tratamiento del estudio.
• Tiene hipersensibilidad conocida a alguno de los excipientes de Pirtobrutinib.