Pirtobrutinib con rituximab per il trattamento del linfoma della zona marginale di nuova diagnosi

Criterio di inclusione:

• Età ≥ 18 anni
• Performance status (PS) dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-2
• Linfoma della zona marginale documentato istologicamente, compresi i sottotipi splenico, nodale ed extranodale presso l'istituzione arruolante

• Nessuna precedente terapia sistemica per MZL ad eccezione di quanto segue:

  • Precedente terapia antibiotica per Helicobacter (H.) pylori, Chlamydophila (C.) psittaci e Borrelia (B.) burgdorferi
  • Precedente terapia antivirale per il virus dell’epatite C (HCV)
  • Nota: i soggetti sono idonei se hanno subito una precedente splenectomia o altro trattamento chirurgico locale o radioterapia locale senza terapia sistemica e ora richiedono la loro prima terapia sistemica in assoluto. In caso di radioterapia, il periodo minimo di wash-out è di 14 giorni
• I pazienti con linfoma del tessuto linfoide associato alla mucosa gastrica (MALT) devono essere negativi per H. pylori o aver fallito un processo di eradicazione di H. pylori
• I pazienti con linfoma MALT localizzato devono essere non idonei, aver rifiutato o aver fallito la radioterapia (periodo di washout di 14 giorni)
• Coagulazione adeguata, definita come tempo di tromboplastina parziale attivata (aPTT) o tempo di tromboplastina parziale (PTT) e protrombina (PT) o (rapporto internazionale normalizzato [INR] non superiore a 1,5 x limite superiore della norma [ULN])
• Aspettativa di vita > 3 mesi, secondo il parere dello sperimentatore
• Disponibilità delle donne in età riproduttiva e dei loro partner ad osservare metodi contraccettivi altamente efficaci per tutta la durata del trattamento e per 1 mese dopo l'ultima dose di pirtobrutinib e 12 mesi dopo l'ultima infusione di rituximab
• I pazienti devono avere un'indicazione per il trattamento
• Conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥ 750 cellule/mm^3 (≥ 0,75 x 10^9/L) indipendentemente dal supporto del fattore stimolante le colonie di granulociti [G-CSF], a meno che non vi sia un coinvolgimento documentato del midollo osseo o splenomegalia con conseguente citopenia in in questo caso è ammissibile un'ANC di 500 cellule/mm^3 (0,5 x 10^9/L). Inoltre, non dovrebbero esserci segni di mielodisplasia o midollo osseo ipoplastico

• Conta piastrinica ≥ 50.000 cellule/mm^3 (≥ 50 x 10^9/L) indipendentemente dal supporto trasfusionale a meno che non sia documentato un coinvolgimento del midollo osseo, nel qual caso conta piastrinica di 30.000 cellule/mm^3 (0,3 x 10^9/L ) è ammissibile. I pazienti devono rispondere al supporto trasfusionale se trattati per trombocitopenia e i pazienti refrattari al supporto trasfusionale non sono idonei. Inoltre, non dovrebbero esserci segni di mielodisplasia o midollo osseo ipoplastico

  • La soglia della conta piastrinica nel presente studio (≥ 50.000 cellule/mm^3 o ≥ 50 x 10^9/L) è inferiore alla soglia normale (≥ 75.000 cellule/mm^3 o ≥ 75 x 10^9/L) come la maggior parte dei pazienti con MZL ha piastrine inferiori al normale a causa di splenomegalia e/o fenomeni autoimmuni (correlati al linfoma sottostante) e quindi una soglia di conta piastrinica inferiore al normale per l'ingresso nello studio
• Emoglobina ≥ 8 g/dL (≥ 80 g/L) indipendentemente dal supporto trasfusionale, a meno che non vi sia un coinvolgimento documentato del midollo osseo o splenomegalia con conseguente citopenia, nel qual caso è consentita un'emoglobina pari a 7 g/dL (70 g/L). I pazienti devono rispondere al supporto trasfusionale se somministrati per anemia e i pazienti refrattari al supporto trasfusionale non sono idonei. Inoltre, non dovrebbero esserci segni di mielodisplasia o midollo osseo ipoplastico
• Bilirubina totale ≤ 1,5 x limite superiore della norma (ULN) o ≤ 3 x ULN con coinvolgimento epatico documentato e/o transaminasi della malattia di Gilbert (aspartato aminotransferasi [AST] o alanina aminotransferasi [ALT]) ≤ 3 x ULN o ≤ 5 x ULN con coinvolgimento epatico documentato
• Clearance della creatinina calcolata ≥ 30 ml/min secondo la formula di Cockcroft/Gault
• Capacità di deglutire compresse orali
• I pazienti o i loro rappresentanti legali devono essere in grado di leggere, comprendere e fornire il consenso informato per partecipare allo studio
• Disposti e capaci di dare il consenso informato firmato che include il rispetto dei requisiti e delle restrizioni elencati nel modulo di consenso informato (ICF) e nel protocollo

Criteri di esclusione:

• Sindrome da malassorbimento attivo clinicamente significativa o altra condizione che potrebbe influenzare l'assorbimento gastrointestinale (GI) del farmaco in studio
• Intervento chirurgico maggiore entro 4 settimane prima dell'arruolamento
• Storia di diatesi emorragica
• Storia di ictus o emorragia intracranica entro 6 mesi dall'arruolamento

• Malattia cardiovascolare significativa definita come:

  • Angina instabile o sindrome coronarica acuta negli ultimi 2 mesi prima dell'arruolamento nello studio
  • Storia di infarto miocardico nei 3 mesi precedenti l'arruolamento nello studio o
  • Frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) documentata con qualsiasi metodo ≤ 40% nei 12 mesi precedenti l'arruolamento nello studio
  • Sistema di classificazione funzionale di grado 3 della New York Heart Association (NYHA) dello scompenso cardiaco e delle aritmie non controllate o sintomatiche
• Pazienti con coinvolgimento del sistema nervoso centrale (SNC).

• Prolungamento dell'intervallo QT corretto per la frequenza cardiaca (formula di correzione di Fridericia [QTcF]) > 470 msec. QTcF viene calcolato utilizzando la formula di Fridericia (QTcF):

  • La correzione del sospetto prolungamento del QTcF indotto dal farmaco può essere tentata a discrezione dello sperimentatore e solo se clinicamente sicuro farlo con la sospensione del farmaco incriminato o il passaggio a un altro farmaco non noto per essere associato al prolungamento del QTcF
  • È consentita la correzione per il blocco di branca sottostante (BBB).
  • Nota: i pazienti portatori di pacemaker sono idonei se non hanno storia di svenimenti o aritmie clinicamente rilevanti durante l'utilizzo del pacemaker
• I pazienti che sono risultati positivi al virus dell'immunodeficienza umana (HIV) sono esclusi a causa delle potenziali interazioni farmacologiche tra i farmaci antiretrovirali e pirtobrutinib e del rischio di infezioni opportunistiche sia con l'HIV che con gli inibitori irreversibili della BTK

• Infezione attiva nota da virus dell'epatite B (HBV) o da virus dell'epatite C (HCV) in base ai seguenti criteri:

  • Virus dell'epatite B (HBV): sono esclusi i pazienti con antigene di superficie dell'epatite B positivo (HBsAg). I pazienti con anticorpi core dell'epatite B positivi (anti-HBc) e HBsAg negativi richiedono la valutazione della reazione a catena della polimerasi dell'epatite B (PCR) prima dell'arruolamento. Verranno esclusi i pazienti positivi alla PCR dell'acido desossiribonucleico (DNA) dell'HBV. I pazienti con anti-HBc positivi e HBV DNA negativi devono essere sottoposti a terapia profilattica con analoghi nucleo(t) laterali per prevenire la riattivazione con monitoraggio seriale tramite PCR dell'HBV DNA
  • Virus dell’epatite C (HCV): anticorpo positivo all’epatite C. Se il risultato è positivo per gli anticorpi dell'epatite C, il paziente dovrà avere un risultato negativo per l'acido ribonucleico (RNA) dell'epatite C prima dell'arruolamento. I pazienti positivi all'RNA dell'epatite C saranno esclusi
• Infezione attiva nota da citomegalovirus (CMV). Lo stato sconosciuto o negativo è idoneo
• Evidenza di altre condizioni non controllate clinicamente significative, incluse ma non limitate a, infezioni sistemiche batteriche, virali, fungine o parassitarie non controllate (ad eccezione dell'infezione fungina delle unghie), o altri processi patologici attivi clinicamente significativi che, a giudizio dello sperimentatore e del medico il monitor può rappresentare un rischio per la partecipazione del paziente. Non è richiesto lo screening per le condizioni croniche
• Citopenia autoimmune attiva non controllata (ad es. anemia emolitica autoimmune [AIHA], porpora trombocitopenica idiopatica [ITP]) per la quale è stata introdotta una nuova terapia o la terapia esistente è stata intensificata nelle 4 settimane precedenti l'arruolamento nello studio per mantenere un'adeguata conta ematica
• Secondi tumori maligni attivi se non in remissione e con aspettativa di vita > 2 anni
• Gravidanza o pianificazione di una gravidanza durante lo studio o entro 1 mese dall'ultima dose di pirtobrutinib o 12 mesi dopo l'ultima infusione di rituximab
• Allattamento o piano di allattamento al seno durante lo studio o entro 1 settimana dall'ultima dose di pirtobrutinib o 6 mesi dopo l'ultima infusione di rituximab
• Pazienti che necessitano di terapia anticoagulante con warfarin o un altro antagonista della vitamina K
• Ricezione di vaccini contro virus vivi entro 28 giorni prima dell'inizio del trattamento in studio o necessità di vaccini contro virus vivi in ​​qualsiasi momento durante il trattamento in studio
• Presenta una ipersensibilità nota ad uno qualsiasi degli eccipienti di Pirtobrutinib