Pirtobrutynib z rytuksymabem w leczeniu nowo zdiagnozowanego chłoniaka strefy brzeżnej

Kryteria przyjęcia:

• Wiek ≥ 18 lat
• Stan sprawności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) (PS) 0-2
• Histologicznie udokumentowany chłoniak strefy brzeżnej, w tym podtypy śledzionowe, węzłowe i pozawęzłowe w instytucji przyjmującej

• Brak wcześniejszego leczenia ogólnoustrojowego MZL z wyjątkiem następujących:

  • Wcześniejsza antybiotykoterapia przeciwko Helicobacter (H.) pylori, Chlamydophila (C.) psittaci i Borrelia (B.) burgdorferi
  • Wcześniejsze leczenie przeciwwirusowe wirusa zapalenia wątroby typu C (HCV)
  • Uwaga: kwalifikują się pacjenci, którzy przeszli wcześniej splenektomię lub inne miejscowe leczenie chirurgiczne lub miejscową radioterapię bez terapii systemowej, a obecnie wymagają pierwszej w historii terapii systemowej. W przypadku poddania się radioterapii minimalny okres wymywania wynosi 14 dni
• Pacjenci z chłoniakiem tkanki limfatycznej związanej z błoną śluzową żołądka (MALT) muszą mieć wynik ujemny pod względem H. pylori lub nie przeszli próby eradykacji H. pylori
• Pacjenci ze zlokalizowanym chłoniakiem MALT muszą nie kwalifikować się do radioterapii, odmawiać jej lub być nieskuteczna (okres wymywania wynoszący 14 dni)
• Odpowiednia krzepliwość, definiowana jako czas częściowej tromboplastyny ​​po aktywacji (aPTT) lub czas częściowej tromboplastyny ​​(PTT) i protrombina (PT) lub (międzynarodowy współczynnik znormalizowany [INR] nie większy niż 1,5 x górna granica normy [ULN])
• W opinii badacza oczekiwana długość życia > 3 miesiące
• Chęć kobiet w wieku rozrodczym i ich partnerów do stosowania wysoce skutecznych metod antykoncepcji w okresie leczenia oraz przez 1 miesiąc po ostatniej dawce pirtobrutynibu i 12 miesięcy po ostatniej infuzji rytuksymabu
• Pacjenci muszą mieć wskazania do leczenia
• Bezwzględna liczba neutrofilów (ANC) ≥ 750 komórek/mm^3 ( ≥ 0,75 x 10^9/l) niezależnie od czynnika stymulującego tworzenie kolonii granulocytów [G-CSF], chyba że udokumentowano zajęcie szpiku kostnego lub powiększenie śledziony z wynikającą z tego cytopenią w którym przypadku dopuszczalna jest wartość ANC wynosząca 500 komórek/mm^3 (0,5 x 10^9/l). Ponadto nie powinno być żadnych dowodów na mielodysplazję lub hipoplastyczny szpik kostny

• Liczba płytek krwi ≥ 50 000 komórek/mm^3 (≥ 50 x 10^9/l) niezależnie od wsparcia transfuzji, chyba że udokumentowano zajęcie szpiku kostnego, w którym to przypadku liczba płytek krwi wynosi 30 000 komórek/mm^3 (0,3 x 10^9/l ) jest dopuszczalne. Pacjenci muszą reagować na wspomaganie transfuzją, jeśli są podawane z powodu trombocytopenii, a pacjenci oporni na wspomaganie transfuzją nie kwalifikują się. Ponadto nie powinno być żadnych dowodów na mielodysplazję lub hipoplastyczny szpik kostny

  • Próg liczby płytek krwi w bieżącym badaniu (≥ 50 000 komórek/mm^3 lub ≥ 50 x 10^9/l) jest niższy niż normalny próg (≥ 75 000 komórek/mm^3 lub ≥ 75 x 10^9/l), ponieważ większość pacjentów z MZL ma mniejszą niż normalna liczbę płytek krwi z powodu powiększenia śledziony i/lub zjawisk autoimmunologicznych (które są związane z leżącym u podstaw chłoniakiem), a zatem niższy niż normalny próg liczby płytek krwi umożliwiający włączenie do badania
• Hemoglobina ≥ 8 g/dl (≥ 80 g/l) niezależnie od transfuzji, chyba że udokumentowano zajęcie szpiku kostnego lub powiększenie śledziony z wynikającą z niej cytopenię, w którym to przypadku dopuszczalna jest hemoglobina 7 g/dl (70 g/l). Pacjenci muszą reagować na wspomaganie transfuzją, jeśli są podawane z powodu anemii, a pacjenci oporni na wspomaganie transfuzją nie kwalifikują się. Ponadto nie powinno być żadnych dowodów na mielodysplazję lub hipoplastyczny szpik kostny
• Bilirubina całkowita ≤ 1,5 x górna granica normy (GGN) lub ≤ 3 x GGN z udokumentowanym zajęciem wątroby i/lub transaminazami w chorobie Gilberta (aminotransferaza asparaginianowa [AST] lub aminotransferaza alaninowa [ALT]) ≤ 3 x GGN lub ≤ 5 x GGN z udokumentowane zajęcie wątroby
• Obliczony klirens kreatyniny ≥ 30 ml/min zgodnie ze wzorem Cockcrofta/Gaulta
• Możliwość połykania tabletek doustnych
• Pacjenci lub ich przedstawiciele prawni muszą być w stanie przeczytać, zrozumieć i wyrazić świadomą zgodę na udział w badaniu
• Chętny i zdolny do wyrażenia podpisanej świadomej zgody, która obejmuje przestrzeganie wymagań i ograniczeń wymienionych w formularzu świadomej zgody (ICF) oraz w protokole

Kryteria wyłączenia:

• Klinicznie istotny aktywny zespół złego wchłaniania lub inny stan, który może wpływać na wchłanianie badanego leku w przewodzie pokarmowym
• Poważna operacja w ciągu 4 tygodni przed zapisem
• Historia skazy krwotocznej
• Historia udaru lub krwotoku śródczaszkowego w ciągu 6 miesięcy od włączenia do badania

• Istotna choroba układu krążenia zdefiniowana jako:

  • Niestabilna dławica piersiowa lub ostry zespół wieńcowy w ciągu ostatnich 2 miesięcy przed włączeniem do badania
  • Historia zawału mięśnia sercowego w ciągu 3 miesięcy przed włączeniem do badania lub
  • Udokumentowana frakcja wyrzutowa lewej komory (LVEF) dowolną metodą ≤ 40% w ciągu 12 miesięcy przed włączeniem do badania
  • System klasyfikacji funkcjonalnej stopnia 3. klasyfikacji New York Heart Association (NYHA) niewydolności serca, niekontrolowanych lub objawowych arytmii
• Pacjenci z zajęciem ośrodkowego układu nerwowego (OUN).

• Wydłużenie odstępu QT skorygowane o częstość akcji serca (wzór korekcyjny Fridericia [QTcF]) > 470 ms. QTcF oblicza się przy użyciu wzoru Fridericii (QTcF):

  • Można podjąć próbę skorygowania podejrzenia wydłużenia QTcF wywołanego lekiem według uznania badacza i tylko wtedy, gdy jest to klinicznie bezpieczne, poprzez odstawienie leku powodującego naruszenie lub zmianę leku na inny, o którym nie wiadomo, czy ma związek z wydłużeniem odstępu QTcF
  • Dozwolona korekta ze względu na bazowy blok odnogi pęczka Hisa (BBB).
  • Uwaga: kwalifikują się pacjenci z rozrusznikami serca, jeśli nie doświadczyli w przeszłości omdleń ani klinicznie istotnych zaburzeń rytmu podczas korzystania z rozrusznika serca
• Pacjenci, u których wynik testu na obecność ludzkiego wirusa niedoboru odporności (HIV) był pozytywny, zostali wykluczeni ze względu na potencjalne interakcje lekowe między lekami przeciwretrowirusowymi a pirtobutynibem oraz ryzyko zakażeń oportunistycznych zarówno wirusem HIV, jak i nieodwracalnymi inhibitorami BTK

• Znane aktywne zakażenie wirusem zapalenia wątroby typu B (HBV) lub wirusem zapalenia wątroby typu C (HCV) na podstawie poniższych kryteriów:

  • Wirus zapalenia wątroby typu B (HBV): Wykluczeni są pacjenci z dodatnim antygenem powierzchniowym wirusa zapalenia wątroby typu B (HBsAg). Pacjenci z dodatnimi przeciwciałami rdzeniowymi wirusa zapalenia wątroby typu B (anty-HBc) i ujemnymi przeciwciałami HBsAg wymagają oceny reakcji łańcuchowej polimerazy wirusa zapalenia wątroby typu B (PCR) przed włączeniem. Pacjenci, u których wynik testu PCR na obecność kwasu dezoksyrybonukleinowego (DNA) HBV zostanie wykluczony. Pacjenci z dodatnim wynikiem przeciwciał anty-HBc i ujemnym DNA HBV powinni stosować profilaktyczną terapię analogami strony nukleinowej, aby zapobiec reaktywacji za pomocą seryjnego monitorowania PCR DNA HBV
  • Wirus zapalenia wątroby typu C (HCV): dodatnie przeciwciała przeciwko wirusowi zapalenia wątroby typu C. W przypadku dodatniego wyniku na obecność przeciwciał przeciwko wirusowi zapalenia wątroby typu C, przed włączeniem pacjent będzie musiał uzyskać ujemny wynik na obecność kwasu rybonukleinowego (RNA) wirusa zapalenia wątroby typu C. Pacjenci z dodatnim wynikiem RNA wirusa zapalenia wątroby typu C zostaną wykluczeni
• Znane aktywne zakażenie wirusem cytomegalii (CMV). Kwalifikują się status nieznany lub negatywny
• Dowody na inne klinicznie istotne niekontrolowane stany, w tym między innymi niekontrolowane ogólnoustrojowe zakażenie bakteryjne, wirusowe, grzybicze lub pasożytnicze (z wyjątkiem grzybiczego zakażenia paznokci) lub inny klinicznie istotny aktywny proces chorobowy, który w opinii badacza i lekarza monitora może stwarzać ryzyko dla pacjenta. Badania przesiewowe w kierunku chorób przewlekłych nie są wymagane
• Aktywna, niekontrolowana cytopenia autoimmunologiczna (np. autoimmunologiczna niedokrwistość hemolityczna [AIHA], idiopatyczna plamica małopłytkowa [ITP]), w przypadku której wprowadzono nowe leczenie lub zwiększono istniejące leczenie w ciągu 4 tygodni przed włączeniem do badania w celu utrzymania odpowiedniej morfologii krwi
• Aktywny drugi nowotwór złośliwy, chyba że jest w remisji i średnia długość życia > 2 lata
• Ciąża lub planowanie zajścia w ciążę w trakcie badania lub w ciągu 1 miesiąca od ostatniej dawki pirtobrutynibu lub 12 miesięcy od ostatniej infuzji rytuksymabu
• Laktacja lub plan karmienia piersią w trakcie badania lub w ciągu 1 tygodnia od ostatniej dawki pirtobrutynibu lub 6 miesięcy po ostatniej infuzji rytuksymabu
• Pacjenci wymagający terapeutycznego leczenia przeciwzakrzepowego warfaryną lub innym antagonistą witaminy K
• Otrzymanie szczepionek zawierających żywe wirusy w ciągu 28 dni przed rozpoczęciem leczenia objętego badaniem lub konieczność przyjęcia szczepionek zawierających żywe wirusy w dowolnym momencie leczenia objętego badaniem
• Jeśli u pacjenta występuje nadwrażliwość na którąkolwiek substancję pomocniczą pirtobrutynibu