Pirtobrutinibe com rituximabe para o tratamento de linfoma de zona marginal recentemente diagnosticado

Critério de inclusão:

• Idade ≥ 18 anos
• Status de desempenho (PS) do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-2
• Linfoma de zona marginal documentado histologicamente, incluindo subtipos esplênico, nodal e extranodal na instituição inscrita

• Nenhuma terapia sistêmica anterior para MZL, exceto para o seguinte:

  • Antibioterapia prévia para Helicobacter (H.) pylori, Chlamydophila (C.) psittaci e Borrelia (B.) burgdorferi
  • Terapia antiviral prévia para o vírus da hepatite C (HCV)
  • Nota: Os indivíduos são elegíveis se tiveram uma esplenectomia anterior ou outro tratamento cirúrgico local ou radioterapia local sem terapia sistêmica e agora necessitam de sua primeira terapia sistêmica. No caso de recebimento de radioterapia, o período mínimo de wash out é de 14 dias
• Pacientes com linfoma de tecido linfóide associado à mucosa gástrica (MALT) devem ser negativos para H. pylori ou ter falhado em um teste de erradicação de H. pylori
• Pacientes com linfoma MALT localizado devem ser inelegíveis, recusaram ou falharam na radioterapia (período de eliminação de 14 dias)
• Coagulação adequada, definida como tempo de tromboplastina parcial ativada (aPTT) ou tempo de tromboplastina parcial (PTT) e protrombina (PT) ou (razão normalizada internacional [INR] não superior a 1,5 x limite superior do normal [ULN])
• Expectativa de vida > 3 meses, na opinião do investigador
• Disponibilidade das mulheres com potencial reprodutivo e seus parceiros para observar métodos anticoncepcionais altamente eficazes durante o tratamento e por 1 mês após a última dose de pirtobrutinibe e 12 meses após a última infusão de rituximabe
• Os pacientes devem ter indicação de tratamento
• Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) ≥ 750 células/mm^3 (≥ 0,75 x 10^9/L) independente do suporte do fator estimulador de colônias de granulócitos [G-CSF], a menos que haja envolvimento documentado da medula óssea ou esplenomegalia com citopenia subsequente em caso em que ANC de 500 células/mm^3 (0,5 x 10^9/L) é permitida. Além disso, não deve haver evidência de mielodisplasia ou medula óssea hipoplásica

• Contagem de plaquetas ≥ 50.000 células/mm^3 (≥ 50 x 10^9/L) independente do suporte de transfusão, a menos que haja envolvimento documentado da medula óssea, caso em que contagem de plaquetas de 30.000 células/mm^3 (0,3 x 10^9/L ) é permitido. Os pacientes devem responder ao suporte transfusional se administrado para trombocitopenia e os pacientes refratários ao suporte transfusional não são elegíveis. Além disso, não deve haver evidência de mielodisplasia ou medula óssea hipoplásica

  • O limite de contagem de plaquetas no estudo atual (≥ 50.000 células/mm^3 ou ≥ 50 x 10^9/L) é inferior ao limite normal (≥ 75.000 células/mm^3 ou ≥ 75 x 10^9/L) conforme a maioria dos pacientes com MZL tem plaquetas abaixo do normal devido a esplenomegalia e/ou fenômenos autoimunes (que estão relacionados ao linfoma subjacente) e, portanto, o limiar de contagem de plaquetas abaixo do normal para entrada no estudo
• Hemoglobina ≥ 8 g/dL (≥ 80 g/L) independente de suporte transfusional, a menos que haja envolvimento documentado da medula óssea ou esplenomegalia com citopenia subsequente, caso em que hemoglobina de 7 g/dL (70 g/L) é permitida. Os pacientes devem responder ao suporte transfusional se administrado para anemia e os pacientes refratários ao suporte transfusional não são elegíveis. Além disso, não deve haver evidência de mielodisplasia ou medula óssea hipoplásica
• Bilirrubina total ≤ 1,5 x limite superior do normal (LSN) ou ≤ 3 x LSN com documento de envolvimento hepático e/ou transaminases da doença de Gilbert (aspartato aminotransferase [AST] ou alanina aminotransferase [ALT]) ≤ 3 x LSN ou ≤ 5 x LSN com envolvimento hepático documentado
• Depuração de creatinina calculada ≥ 30 mL/min de acordo com a fórmula de Cockcroft/Gault
• Capacidade de engolir comprimidos orais
• Os pacientes ou seus representantes legais devem ser capazes de ler, compreender e fornecer consentimento informado para participar do estudo
• Disposto e capaz de dar consentimento informado assinado, que inclui o cumprimento dos requisitos e restrições listados no formulário de consentimento informado (CIF) e no protocolo

Critério de exclusão:

• Síndrome de má absorção ativa clinicamente significativa ou outra condição que possa afetar a absorção gastrointestinal (GI) do medicamento em estudo
• Cirurgia de grande porte dentro de 4 semanas antes da inscrição
• História de diátese hemorrágica
• História de acidente vascular cerebral ou hemorragia intracraniana dentro de 6 meses após a inscrição

• Doença cardiovascular significativa definida como:

  • Angina instável ou síndrome coronariana aguda nos últimos 2 meses antes da inscrição no estudo
  • História de infarto do miocárdio nos 3 meses anteriores à inscrição no estudo ou
  • Fração de ejeção do ventrículo esquerdo (FEVE) documentada por qualquer método ≤ 40% nos 12 meses anteriores à inscrição no estudo
  • Sistema de classificação funcional de grau 3 da New York Heart Association (NYHA) para insuficiência cardíaca, arritmias não controladas ou sintomáticas
• Pacientes com envolvimento do sistema nervoso central (SNC)

• Prolongamento do intervalo QT corrigido para frequência cardíaca (Fórmula de Correção de Fridericia [QTcF])> 470 mseg. QTcF é calculado usando a Fórmula de Fridericia (QTcF):

  • A correção da suspeita de prolongamento do QTcF induzido pelo medicamento pode ser tentada a critério do investigador e somente se for clinicamente seguro fazê-lo com a descontinuação do medicamento agressor ou a mudança para outro medicamento não conhecido por estar associado ao prolongamento do QTcF
  • Correção para bloqueio de ramo subjacente (BBB) ​​permitida
  • Nota: Pacientes com marca-passo são elegíveis se não apresentarem histórico de desmaios ou arritmias clinicamente relevantes durante o uso do marca-passo
• Pacientes com teste positivo para o vírus da imunodeficiência humana (HIV) são excluídos devido a potenciais interações medicamentosas entre medicamentos antirretrovirais e pirtobrutinibe e ao risco de infecções oportunistas com HIV e inibidores irreversíveis de BTK

• Infecção ativa conhecida pelo vírus da hepatite B (HBV) ou pelo vírus da hepatite C (HCV) com base nos critérios abaixo:

  • Vírus da hepatite B (HBV): Pacientes com antígeno de superfície da hepatite B positivo (HBsAg) são excluídos. Pacientes com anticorpo central da hepatite B positivo (anti-HBc) e HBsAg negativo requerem avaliação da reação em cadeia da polimerase da hepatite B (PCR) antes da inscrição. Pacientes com PCR de ácido desoxirribonucléico (DNA) HBV positivo serão excluídos. Pacientes com anti-HBc positivo e DNA de HBV negativo devem receber terapia análoga profilática do lado nucleo(t) para evitar a reativação com monitoramento serial de PCR de DNA de HBV
  • Vírus da hepatite C (HCV): anticorpo da hepatite C positivo. Se o resultado do anticorpo da hepatite C for positivo, o paciente precisará ter um resultado negativo para ácido ribonucleico (RNA) da hepatite C antes da inscrição. Pacientes com RNA positivo para hepatite C serão excluídos
• Infecção ativa conhecida por citomegalovírus (CMV). Status desconhecido ou negativo são elegíveis
• Evidência de outras condições não controladas clinicamente significativas, incluindo, mas não se limitando a, infecção bacteriana, viral, fúngica ou parasitária sistêmica não controlada (exceto infecção fúngica das unhas) ou outro processo de doença ativa clinicamente significativa que, na opinião do investigador e do médico monitor pode representar um risco para a participação do paciente. A triagem para condições crônicas não é necessária
• Citopenia autoimune ativa não controlada (por exemplo, anemia hemolítica autoimune [AIHA], púrpura trombocitopênica idiopática [PTI]) para a qual uma nova terapia foi introduzida ou a terapia existente foi intensificada nas 4 semanas anteriores à inscrição no estudo para manter contagens sanguíneas adequadas
• Segunda malignidade ativa, a menos que esteja em remissão e com expectativa de vida > 2 anos
• Gravidez ou planos de engravidar durante o estudo ou dentro de 1 mês após a última dose de pirtobrutinibe ou 12 meses após a última infusão de rituximabe
• Lactação ou planejamento de amamentação durante o estudo ou dentro de 1 semana após a última dose de pirtobrutinibe ou 6 meses após a última infusão de rituximabe
• Pacientes que necessitam de anticoagulação terapêutica com varfarina ou outro antagonista da vitamina K
• Recebimento de vacinas de vírus vivos dentro de 28 dias antes do início do tratamento do estudo ou necessidade de vacinas de vírus vivos a qualquer momento durante o tratamento do estudo
• Tem hipersensibilidade conhecida a qualquer um dos excipientes de Pirtobrutinibe