Pirtobrutinib mit Rituximab zur Behandlung neu diagnostizierter Marginalzonenlymphome

Einschlusskriterien:

• Alter ≥ 18 Jahre
• Leistungsstatus (PS) der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-2
• Histologisch dokumentiertes Randzonenlymphom, einschließlich Milz-, Knoten- und Extranodal-Subtypen, an der einschreibenden Einrichtung

• Keine vorherige systemische Therapie für MZL mit Ausnahme der folgenden:

  • Vorherige Antibiotikatherapie gegen Helicobacter (H.) pylori, Chlamydophila (C.) psittaci und Borrelia (B.) burgdorferi
  • Vorherige antivirale Therapie gegen das Hepatitis-C-Virus (HCV)
  • Hinweis: Probanden sind teilnahmeberechtigt, wenn sie zuvor eine Splenektomie oder eine andere lokale chirurgische Behandlung oder lokale Strahlentherapie ohne systemische Therapie hatten und jetzt zum ersten Mal eine systemische Therapie benötigen. Im Falle einer Strahlentherapie beträgt die Mindestauswaschzeit 14 Tage
• Patienten mit Magenschleimhaut-assoziiertem Lymphgewebe-Lymphom (MALT) müssen H. pylori-negativ sein oder einen Versuch zur H. pylori-Eradikation nicht bestanden haben
• Patienten mit lokalisiertem MALT-Lymphom müssen für eine Strahlentherapie nicht geeignet sein, diese abgelehnt haben oder fehlgeschlagen sein (Auswaschzeit von 14 Tagen).
• Angemessene Gerinnung, definiert als aktivierte partielle Thromboplastinzeit (aPTT) oder partielle Thromboplastinzeit (PTT) und Prothrombin (PT) oder (International Normalised Ratio [INR] nicht größer als 1,5 x Obergrenze des Normalwerts [ULN])
• Lebenserwartung von > 3 Monaten, nach Meinung des Untersuchers
• Bereitschaft von Frauen im gebärfähigen Alter und ihren Partnern, hochwirksame Verhütungsmethoden für die Dauer der Behandlung und für einen Monat nach der letzten Pirtobrutinib-Dosis und 12 Monate nach der letzten Rituximab-Infusion anzuwenden
• Patienten müssen eine Indikation für eine Behandlung haben
• Absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥ 750 Zellen/mm^3 (≥ 0,75 x 10^9/L), unabhängig von der Unterstützung des Granulozytenkolonie-stimulierenden Faktors [G-CSF], es sei denn, es liegt eine dokumentierte Knochenmarkbeteiligung oder Splenomegalie mit daraus resultierender Zytopenie vor In diesem Fall ist ein ANC von 500 Zellen/mm^3 (0,5 x 10^9/L) zulässig. Außerdem sollten keine Anzeichen einer Myelodysplasie oder eines hypoplastischen Knochenmarks vorliegen

• Thrombozytenzahl ≥ 50.000 Zellen/mm^3 (≥ 50 x 10^9/l), unabhängig von der Transfusionsunterstützung, es sei denn, es liegt eine dokumentierte Knochenmarkbeteiligung vor; in diesem Fall beträgt die Thrombozytenzahl 30.000 Zellen/mm^3 (0,3 x 10^9/l). ) ist zulässig. Patienten müssen auf eine Transfusionsunterstützung ansprechen, wenn sie wegen Thrombozytopenie verabreicht wird, und Patienten, die auf eine Transfusionsunterstützung nicht ansprechen, sind nicht berechtigt. Außerdem sollten keine Anzeichen einer Myelodysplasie oder eines hypoplastischen Knochenmarks vorliegen

  • Der Schwellenwert für die Thrombozytenzahl in der aktuellen Studie (≥ 50.000 Zellen/mm^3 oder ≥ 50 x 10^9/L) ist niedriger als der normale Schwellenwert (≥ 75.000 Zellen/mm^3 oder ≥ 75 x 10^9/L). Bei der Mehrzahl der MZL-Patienten sind die Blutplättchen aufgrund von Splenomegalie und/oder Autoimmunphänomenen (die mit dem zugrunde liegenden Lymphom zusammenhängen) niedriger als normal, und daher ist die Thrombozytenzahl für die Aufnahme in die Studie niedriger als normal
• Hämoglobin von ≥ 8 g/dl (≥ 80 g/l) unabhängig von der Transfusionsunterstützung, es sei denn, es liegt eine dokumentierte Knochenmarkbeteiligung oder Splenomegalie mit nachfolgender Zytopenie vor; in diesem Fall ist ein Hämoglobinwert von 7 g/dl (70 g/l) zulässig. Patienten müssen auf eine Transfusionsunterstützung ansprechen, wenn sie wegen Anämie verabreicht wird, und Patienten, die auf eine Transfusionsunterstützung nicht ansprechen, sind nicht berechtigt. Außerdem sollten keine Anzeichen einer Myelodysplasie oder eines hypoplastischen Knochenmarks vorliegen
• Gesamtbilirubin ≤ 1,5 x Obergrenze des Normalwerts (ULN) oder ≤ 3 x ULN mit dokumentierter Leberbeteiligung und/oder Transaminasen der Gilbert-Krankheit (Aspartataminotransferase [AST] oder Alaninaminotransferase [ALT]) ≤ 3 x ULN oder ≤ 5 x ULN mit dokumentierte Leberbeteiligung
• Berechnete Kreatinin-Clearance ≥ 30 ml/min gemäß Cockcroft/Gault-Formel
• Fähigkeit, orale Tabletten zu schlucken
• Patienten oder ihre gesetzlichen Vertreter müssen in der Lage sein, die Studie zu lesen, zu verstehen und eine Einverständniserklärung zur Teilnahme an der Studie abzugeben
• Bereit und in der Lage, eine unterzeichnete Einverständniserklärung abzugeben, die die Einhaltung der im Einverständnisformular (ICF) und im Protokoll aufgeführten Anforderungen und Einschränkungen einschließt

Ausschlusskriterien:

• Klinisch signifikantes aktives Malabsorptionssyndrom oder eine andere Erkrankung, die wahrscheinlich die gastrointestinale (GI) Absorption des Studienmedikaments beeinträchtigt
• Größere Operation innerhalb von 4 Wochen vor der Einschreibung
• Blutungsdiathese in der Vorgeschichte
• Vorgeschichte eines Schlaganfalls oder einer intrakraniellen Blutung innerhalb von 6 Monaten nach der Einschreibung

• Signifikante Herz-Kreislauf-Erkrankung, definiert als:

  • Instabile Angina pectoris oder akutes Koronarsyndrom innerhalb der letzten 2 Monate vor Studieneinschreibung
  • Vorgeschichte eines Myokardinfarkts innerhalb von 3 Monaten vor Studieneinschreibung oder
  • Dokumentierte linksventrikuläre Ejektionsfraktion (LVEF) nach einer beliebigen Methode von ≤ 40 % in den 12 Monaten vor Studieneinschluss
  • Funktionelles Klassifizierungssystem der New York Heart Association (NYHA) Grad 3 für Herzinsuffizienz, unkontrollierte oder symptomatische Arrhythmien
• Patienten mit Beteiligung des Zentralnervensystems (ZNS).

• Verlängerung des QT-Intervalls korrigiert um die Herzfrequenz (Fridericia-Korrekturformel [QTcF]) > 470 ms. QTcF wird mithilfe der Fridericia-Formel (QTcF) berechnet:

  • Die Korrektur einer vermuteten medikamenteninduzierten QTcF-Verlängerung kann nach Ermessen des Prüfers und nur dann versucht werden, wenn dies klinisch sicher ist, indem entweder das betreffende Arzneimittel abgesetzt oder auf ein anderes Arzneimittel umgestellt wird, von dem nicht bekannt ist, dass es mit einer QTcF-Verlängerung assoziiert ist
  • Korrektur für zugrunde liegenden Bündelzweigblock (BBB) ​​zulässig
  • Hinweis: Patienten mit Herzschrittmachern sind teilnahmeberechtigt, wenn bei ihnen während der Verwendung des Herzschrittmachers keine Ohnmachtsanfälle oder klinisch relevanten Arrhythmien aufgetreten sind
• Patienten, die positiv auf das humane Immundefizienzvirus (HIV) getestet wurden, sind aufgrund möglicher Arzneimittelwechselwirkungen zwischen antiretroviralen Medikamenten und Pirtobrutinib und dem Risiko opportunistischer Infektionen sowohl mit HIV als auch mit irreversiblen BTK-Inhibitoren ausgeschlossen

• Bekannte aktive Infektion mit dem Hepatitis-B-Virus (HBV) oder Hepatitis-C-Virus (HCV) basierend auf den folgenden Kriterien:

  • Hepatitis-B-Virus (HBV): Patienten mit positivem Hepatitis-B-Oberflächenantigen (HBsAg) sind ausgeschlossen. Patienten mit positivem Hepatitis-B-Kernantikörper (Anti-HBc) und negativem HBsAg benötigen vor der Aufnahme eine Hepatitis-B-Polymerasekettenreaktion (PCR)-Bewertung. Patienten, die HBV-Desoxyribonukleinsäure (DNA) PCR-positiv sind, werden ausgeschlossen. Patienten mit positiver Anti-HBc- und negativer HBV-DNA sollten eine prophylaktische nukleo(t)seitige Analogtherapie erhalten, um eine Reaktivierung mittels serieller HBV-DNA-PCR-Überwachung zu verhindern
  • Hepatitis-C-Virus (HCV): positiver Hepatitis-C-Antikörper. Bei einem positiven Hepatitis-C-Antikörperergebnis muss der Patient vor der Einschreibung ein negatives Ergebnis für Hepatitis-C-Ribonukleinsäure (RNA) haben. Patienten, die Hepatitis-C-RNA-positiv sind, werden ausgeschlossen
• Bekannte aktive Cytomegalovirus (CMV)-Infektion. Teilnahmeberechtigt sind unbekannte oder negative Status
• Hinweise auf andere klinisch bedeutsame unkontrollierte Erkrankungen, einschließlich, aber nicht beschränkt auf, unkontrollierte systemische bakterielle, virale, pilzliche oder parasitäre Infektionen (mit Ausnahme einer Nagelpilzinfektion) oder andere klinisch bedeutsame aktive Krankheitsprozesse, die nach Ansicht des Prüfarztes und des Arztes auftreten Der Monitor kann ein Risiko für die Patientenbeteiligung darstellen. Ein Screening auf chronische Erkrankungen ist nicht erforderlich
• Aktive unkontrollierte autoimmune Zytopenie (z. B. autoimmunhämolytische Anämie [AIHA], idiopathische thrombozytopenische Purpura [ITP]), für die innerhalb der 4 Wochen vor Studieneinschluss eine neue Therapie eingeführt oder die bestehende Therapie eskaliert wurde, um ein angemessenes Blutbild aufrechtzuerhalten
• Aktives Zweitmalignom, es sei denn, es befindet sich in Remission und die Lebenserwartung beträgt > 2 Jahre
• Schwangerschaft oder geplante Schwangerschaft während der Studie oder innerhalb eines Monats nach der letzten Pirtobrutinib-Dosis oder 12 Monate nach der letzten Rituximab-Infusion
• Stillzeit oder geplantes Stillen während der Studie oder innerhalb einer Woche nach der letzten Pirtobrutinib-Dosis oder 6 Monate nach der letzten Rituximab-Infusion
• Patienten, die eine therapeutische Antikoagulation mit Warfarin oder einem anderen Vitamin-K-Antagonisten benötigen
• Erhalt von Lebendvirusimpfstoffen innerhalb von 28 Tagen vor Beginn der Studienbehandlung oder Bedarf an Lebendvirusimpfstoffen zu irgendeinem Zeitpunkt während der Studienbehandlung
• Sie haben eine bekannte Überempfindlichkeit gegen einen der sonstigen Bestandteile von Pirtobrutinib