Pirtobrutinib med rituximab för behandling av nydiagnostiserade lymfom i marginalzonen

Inklusionskriterier:

• Ålder ≥ 18 år
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestationsstatus (PS) 0-2
• Histologiskt dokumenterat marginalzonslymfom, inklusive mjält-, nodal- och extranodala subtyper vid den inskrivande institutionen

• Ingen tidigare systemisk behandling för MZL förutom följande:

  • Tidigare antibiotikabehandling för helicobacter (H.) pylori, chlamydophila (C.) psittaci och borrelia (B.) burgdorferi
  • Tidigare antiviral behandling för hepatit C-virus (HCV)
  • Obs: Försökspersoner är berättigade om de tidigare genomgått en splenektomi eller annan lokal kirurgisk behandling eller lokal strålbehandling utan systemisk terapi och nu behöver sin första systemiska terapi någonsin. Vid mottagande av strålbehandling är den minsta uttvättningstiden 14 dagar
• Patienter med MALT-lymfom (magslemhinna-associerat lymfom) måste vara H. pylori-negativa eller ha misslyckats med ett försök med H. pylori-utrotning
• Patienter med lokaliserat MALT-lymfom måste vara olämpliga för, ha vägrat eller misslyckats med strålbehandling (uttvättningsperiod på 14 dagar)
• Adekvat koagulation, definierad som aktiverad partiell tromboplastintid (aPTT) eller partiell tromboplastintid (PTT) och protrombin (PT) eller (internationellt normaliserat förhållande [INR] inte större än 1,5 x övre normalgränsen [ULN])
• Livslängd > 3 månader, enligt utredarens uppfattning
• Vilja hos kvinnor med reproduktionspotential och deras partners att observera högeffektiva preventivmetoder under behandlingens varaktighet och i 1 månad efter den sista dosen av pirtobrutinib och 12 månader efter den sista rituximab-infusionen
• Patienterna ska ha en indikation för behandling
• Absolut neutrofilantal (ANC) ≥ 750 celler/mm^3 (≥ 0,75 x 10^9/L) oberoende av granulocytkolonistimulerande faktor [G-CSF] stöd, såvida det inte finns dokumenterad benmärgsinblandning eller splenomegali med efterföljande cytopeni i vilket fall ANC på 500 celler/mm^3 (0,5 x 10^9/L) är tillåtet. Det bör inte heller finnas några tecken på myelodysplasi eller hypoplastisk benmärg

• Trombocytantal ≥ 50 000 celler/mm^3 (≥ 50 x 10^9/L) oberoende av transfusionsstöd såvida det inte finns dokumenterad benmärgsinblandning i vilket fall trombocytantal på 30 000 celler/mm^3 (0,3 x 10^9/L) ) är tillåtet. Patienter måste vara lyhörda för transfusionsstöd om de ges för trombocytopeni och patienter som är refraktära mot transfusionsstöd inte är berättigade. Det bör inte heller finnas några tecken på myelodysplasi eller hypoplastisk benmärg

  • Tröskelvärdet för trombocytantal i den aktuella studien (≥ 50 000 celler/mm^3 eller ≥ 50 x 10^9/L) är lägre än normalt tröskelvärde (≥ 75 000 celler/mm^3 eller ≥ 75 x 10^9/L) som majoriteten av MZL-patienter har lägre än normala trombocyter på grund av splenomegali och/eller autoimmuna fenomen (som är relaterade till det underliggande lymfomet) och därmed den lägre än normala trombocyttröskeln för studiestart
• Hemoglobin på ≥ 8 g/dL (≥ 80 g/L) oberoende av transfusionsstöd såvida det inte finns dokumenterad benmärgspåverkan eller splenomegali med åtföljande cytopeni i vilket fall hemoglobin på 7 g/dL (70 g/L) är tillåtet. Patienter måste vara lyhörda för transfusionsstöd om de ges för anemi och patienter som är refraktära mot transfusionsstöd inte är berättigade. Det bör inte heller finnas några tecken på myelodysplasi eller hypoplastisk benmärg
• Totalt bilirubin ≤ 1,5 x övre normalgräns (ULN) eller ≤ 3 x ULN med dokumenterad leverinblandning och/eller Gilberts sjukdom transaminaser (aspartataminotransferas [AST] eller alaninaminotransferas [ALT]) ≤ 3 x ULN eller ≤ 5 x ULN dokumenterad leverpåverkan
• Beräknat kreatininclearance ≥ 30 mL/min enligt Cockcroft/Gault Formula
• Förmåga att svälja orala tabletter
• Patienter eller deras juridiska ombud måste kunna läsa, förstå och ge informerat samtycke för att delta i prövningen
• Villig och kapabel att ge undertecknat informerat samtycke som inkluderar efterlevnad av de krav och begränsningar som anges i formuläret för informerat samtycke (ICF) och i protokollet

Exklusions kriterier:

• Kliniskt signifikant aktivt malabsorptionssyndrom eller annat tillstånd som sannolikt påverkar gastrointestinal (GI) absorption av studieläkemedlet
• Stor operation inom 4 veckor före inskrivning
• Historik av blödande diates
• Anamnes med stroke eller intrakraniell blödning inom 6 månader efter inskrivningen

• Signifikant kardiovaskulär sjukdom definierad som:

  • Instabil angina eller akut kranskärlssyndrom under de senaste 2 månaderna före studieinskrivning
  • Anamnes på hjärtinfarkt inom 3 månader före studieinskrivning eller
  • Dokumenterad vänsterkammarejektionsfraktion (LVEF) med någon metod på ≤ 40 % under de 12 månaderna före studieregistreringen
  • Grad 3 New York Heart Association (NYHA) funktionella klassificeringssystem för hjärtsvikt, okontrollerade eller symtomatiska arytmier
• Patienter med inblandning i centrala nervsystemet (CNS).

• Förlängning av QT-intervallet korrigerat för hjärtfrekvens (Fridericia's Correction Formula [QTcF]) > 470 msek. QTcF beräknas med Fridericias formel (QTcF):

  • Korrigering av misstänkt läkemedelsinducerad QTcF-förlängning kan försökas efter utredarens gottfinnande och endast om det är kliniskt säkert att göra det med antingen utsättande av det kränkande läkemedlet eller byte till ett annat läkemedel som inte är känt för att vara associerat med QTcF-förlängning
  • Korrigering för underliggande grenblock (BBB) ​​tillåten
  • Obs: Patienter med pacemaker är berättigade om de inte har någon historia av svimning eller kliniskt relevanta arytmier när de använder pacemakern
• Patienter som har testat positivt för humant immunbristvirus (HIV) är exkluderade på grund av potentiella läkemedelsinteraktioner mellan antiretrovirala läkemedel och pirtobrutinib och risk för opportunistiska infektioner med både HIV och irreversibla BTK-hämmare

• Känd aktiv hepatit B-virus (HBV) eller hepatit C-virus (HCV) infektion baserat på kriterierna nedan:

  • Hepatit B-virus (HBV): Patienter med positivt hepatit B-ytantigen (HBsAg) exkluderas. Patienter med positiv hepatit B-kärnantikropp (anti-HBc) och negativ HBsAg kräver utvärdering av hepatit B-polymeraskedjereaktion (PCR) före inskrivning. Patienter som är HBV-deoxiribonukleinsyra (DNA) PCR-positiva kommer att exkluderas. Patienter med positivt anti-HBc och negativt HBV-DNA bör vara på profylaktisk nukleo(t)-sidaanalogterapi för att förhindra reaktivering med seriell HBV-DNA PCR-övervakning
  • Hepatit C-virus (HCV): positiv hepatit C-antikropp. Om positiv hepatit C-antikropp resulterar, måste patienten ha ett negativt resultat för hepatit C-ribonukleinsyra (RNA) innan inskrivningen. Patienter som är hepatit C RNA-positiva kommer att exkluderas
• Känd aktiv cytomegalovirus (CMV) infektion. Okänd eller negativ status är kvalificerad
• Bevis för andra kliniskt signifikanta okontrollerade tillstånd inklusive men inte begränsat till okontrollerad systemisk bakteriell, virus-, svamp- eller parasitisk infektion (förutom för nagelinfektion med svamp), eller annan kliniskt signifikant aktiv sjukdomsprocess som enligt utredarens och läkarens åsikt monitor kan utgöra en risk för patientens deltagande. Screening för kroniska tillstånd krävs inte
• Aktiv okontrollerad autoimmun cytopeni (t.ex. autoimmun hemolytisk anemi [AIHA], idiopatisk trombocytopen purpura [ITP]) för vilken ny terapi introducerades eller befintlig terapi eskalerades inom 4 veckor före studieregistreringen för att upprätthålla adekvata blodvärden
• Aktiv andra malignitet om inte i remission och med förväntad livslängd > 2 år
• Graviditet eller planerar att bli gravid under studien eller inom 1 månad efter den sista dosen av pirtobrutinib eller 12 månader efter den sista rituximab-infusionen
• Amning eller planerar att amma under studien eller inom 1 vecka efter den sista dosen av pirtobrutinib eller 6 månader efter den sista rituximab-infusionen
• Patienter som behöver terapeutisk antikoagulering med warfarin eller annan vitamin K-antagonist
• Mottagande av levande virusvacciner inom 28 dagar innan studiebehandlingen påbörjas eller behov av levande virusvacciner när som helst under studiebehandlingen
• Har en känd överkänslighet mot något av hjälpämnena i Pirtobrutinib