吡托布替尼联合利妥昔单抗治疗新诊断的边缘区淋巴瘤

纳入标准：

• 年龄≥18岁
• 东部肿瘤合作组 (ECOG) 表现状态 (PS) 0-2
• 组织学记录的边缘区淋巴瘤，包括招募机构的脾、淋巴结和结外亚型

• 既往未接受过 MZL 全身治疗，但以下情况除外：

  • 既往接受过针对幽门螺杆菌 (H.)、鹦鹉热衣原体 (C.) 和伯氏疏螺旋体 (B.) 的抗生素治疗
  • 既往接受过丙型肝炎病毒 (HCV) 抗病毒治疗
  • 注意：如果受试者之前接受过脾切除术或其他局部手术治疗或局部放射治疗而没有全身治疗，并且现在需要首次全身治疗，则受试者符合资格。 如果接受放射治疗，最短清除期为 14 天
• 胃粘膜相关淋巴组织 (MALT) 淋巴瘤患者必须为幽门螺杆菌阴性或幽门螺杆菌根除试验失败
• 局限性 MALT 淋巴瘤患者必须不适合、拒绝或失败放射治疗（14 天的洗脱期）
• 充分凝血，定义为活化部分凝血活酶时间 (aPTT) 或部分凝血活酶时间 (PTT) 和凝血酶原 (PT) 或（国际标准化比率 [INR] 不大于 1.5 x 正常上限 [ULN]）
• 研究者认为预期寿命 > 3 个月
• 有生育潜力的女性及其伴侣在治疗期间、最后一次服用吡托布替尼后 1 个月以及最后一次利妥昔单抗输注后 12 个月内观察高效节育方法的意愿
• 患者必须有治疗指征
• 绝对中性粒细胞计数 (ANC) ≥ 750 个细胞/mm^3 (≥ 0.75 x 10^9/L)，独立于粒细胞集落刺激因子 [G-CSF] 支持，除非有记录的骨髓受累或脾肿大并随后出现血细胞减少在这种情况下，允许 ANC 为 500 个细胞/mm^3 (0.5 x 10^9/L)。 此外，不应有骨髓增生异常或骨髓发育不良的证据

• 血小板计数 ≥ 50,000 个细胞/mm^3 (≥ 50 x 10^9/L)，独立于输血支持，除非有记录的骨髓受累，在这种情况下，血小板计数为 30,000 个细胞/mm^3 (0.3 x 10^9/L) ）是允许的。 如果患者因血小板减少症而给予输血支持，则必须对输血支持有反应，并且对输血支持难治的患者不符合资格。 此外，不应有骨髓增生异常或骨髓发育不良的证据

  • 当前研究中的血小板计数阈值（≥ 50,000 个细胞/mm^3 或≥ 50 x 10^9/L）低于正常阈值（≥ 75,000 个细胞/mm^3 或≥ 75 x 10^9/L），如下所示由于脾肿大和/或自身免疫现象（与潜在的淋巴瘤有关），大多数 MZL 患者的血小板低于正常值，因此进入研究的血小板计数阈值低于正常值
• 血红蛋白≥ 8 g/dL (≥ 80 g/L)，与输血支持无关，除非有记录的骨髓受累或脾肿大并随后出现血细胞减少，在这种情况下，血红蛋白为 7 g/dL (70 g/L) 是允许的。 如果患者因贫血而给予输血支持，则必须对输血支持有反应，并且对输血支持难治的患者不符合资格。 此外，不应有骨髓增生异常或骨髓发育不良的证据
• 总胆红素 ≤ 1.5 x 正常上限 (ULN) 或 ≤ 3 x ULN，有文件证明肝脏受累和/或吉尔伯特病转氨酶（天冬氨酸转氨酶 [AST] 或丙氨酸转氨酶 [ALT]） ≤ 3 x ULN 或 ≤ 5 x ULN，有记录有记录的肝脏受累
• 根据 Cockcroft/Gault 公式计算的肌酐清除率 ≥ 30 mL/min
• 吞咽口服片剂的能力
• 患者或其法律代表必须能够阅读、理解并提供知情同意书才能参与试验
• 愿意并有能力签署知情同意书，包括遵守知情同意书 (ICF) 和方案中列出的要求和限制

排除标准：

• 临床上显着的活动性吸收不良综合征或其他可能影响研究药物胃肠道 (GI) 吸收的病症
• 入组前4周内进行过大手术
• 出血素质史
• 入组后 6 个月内有中风或颅内出血病史

• 重大心血管疾病定义为：

  • 研究入组前 2 个月内患有不稳定型心绞痛或急性冠状动脉综合征
  • 研究入组前 3 个月内有心肌梗塞病史或
  • 研究入组前 12 个月内通过任何方法记录的左心室射血分数 (LVEF) ≤ 40%
  • 纽约心脏协会 (NYHA) 心力衰竭、不受控制或症状性心律失常的 3 级功能分类系统
• 中枢神经系统 (CNS) 受累患者

• 根据心率校正的 QT 间期延长（Fridericia 校正公式 [QTcF]）> 470 毫秒。 QTcF 使用弗里德里西亚公式 (QTcF) 计算：

  • 研究者可以酌情尝试纠正可疑药物引起的 QTcF 延长，并且只有在临床上安全的情况下，停止使用有问题的药物或改用另一种未知与 QTcF 延长相关的药物
  • 允许纠正底层束支传导阻滞 (BBB)
  • 注意：使用起搏器的患者如果在使用起搏器时没有昏厥或临床相关心律失常史，则符合资格
• 由于抗逆转录病毒药物和吡托布替尼之间潜在的药物相互作用以及 HIV 和不可逆 BTK 抑制剂的机会性感染风险，人类免疫缺陷病毒 (HIV) 检测呈阳性的患者被排除在外

• 根据以下标准已知活动性乙型肝炎病毒 (HBV) 或丙型肝炎病毒 (HCV) 感染：

  • 乙型肝炎病毒（HBV）：乙型肝炎表面抗原（HBsAg）阳性的患者被排除在外。 乙型肝炎核心抗体（抗 HBc）阳性且 HBsAg 阴性的患者在入组前需要进行乙型肝炎聚合酶链反应（PCR）评估。 HBV 脱氧核糖核酸 (DNA) PCR 阳性的患者将被排除。 抗 HBc 阳性和 HBV DNA 阴性的患者应进行预防性核（t）侧类似物治疗，以通过连续 HBV DNA PCR 监测来防止病毒再激活
  • 丙型肝炎病毒（HCV）：丙型肝炎抗体阳性。 如果丙型肝炎抗体结果呈阳性，则患者在入组前需要获得丙型肝炎核糖核酸 (RNA) 阴性结果。 丙型肝炎 RNA 阳性的患者将被排除
• 已知活动性巨细胞病毒 (CMV) 感染。 未知或负面状态符合条件
• 其他临床上显着的不受控制的病症的证据，包括但不限于不受控制的全身性细菌、病毒、真菌或寄生虫感染（指甲真菌感染除外），或研究者和医疗机构认为的其他临床上显着的活动性疾病过程监测可能会给患者参与带来风险。 不需要进行慢性病筛查
• 活动性不受控制的自身免疫性血细胞减少症（例如，自身免疫性溶血性贫血 [AIHA]、特发性血小板减少性紫癜 [ITP]），在研究入组前 4 周内引入新疗法或升级现有疗法以维持足够的血细胞计数
• 活动性第二恶性肿瘤，除非处于缓解期并且预期寿命 > 2 年
• 研究期间或最后一次服用吡托布替尼后 1 个月内或最后一次利妥昔单抗输注后 12 个月内怀孕或计划怀孕
• 研究期间或最后一次服用吡托布替尼后 1 周内或最后一次利妥昔单抗输注后 6 个月内哺乳或计划母乳喂养
• 需要使用华法林或其他维生素 K 拮抗剂进行抗凝治疗的患者
• 在开始研究治疗前 28 天内收到活病毒疫苗或在研究治疗期间随时需要活病毒疫苗
• 已知对 Pirtobrutinib 的任何赋形剂过敏