Пиртобрутиниб с ритуксимабом для лечения впервые диагностированной лимфомы маргинальной зоны

Критерии включения:

• Возраст ≥ 18 лет
• Статус работоспособности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) (PS) 0-2
• Гистологически документированная лимфома маргинальной зоны, включая селезеночный, узловой и экстранодальный подтипы в регистрирующем учреждении.

• Никакой предшествующей системной терапии MZL, за исключением следующего:

  • Предыдущая антибиотикотерапия в отношении Helicobacter (H.) pylori, chlamydophila (C.) psittaci и боррелии (B.) burgdorferi.
  • Предварительная противовирусная терапия вируса гепатита С (ВГС)
  • Примечание. Субъекты имеют право на участие в программе, если им ранее была проведена спленэктомия или другое местное хирургическое лечение или местная лучевая терапия без системной терапии, и теперь им требуется первая в истории системная терапия. В случае прохождения лучевой терапии минимальный период вымывания составляет 14 дней.
• Пациенты с лимфомой лимфоидной ткани, ассоциированной со слизистой оболочкой желудка (MALT), должны быть отрицательными по H. pylori или не пройти испытание по эрадикации H. pylori.
• Пациенты с локализованной MALT-лимфомой должны быть лишены права на лучевую терапию, отказались от нее или потерпели неудачу (период отмывки составляет 14 дней).
• Адекватная коагуляция, определяемая как активированное частичное тромбопластиновое время (аЧТВ) или частичное тромбопластиновое время (ЧТВ) и протромбин (ПВ) или (международное нормализованное отношение [МНО] не более 1,5 x верхний предел нормы [ВГН])
• Ожидаемая продолжительность жизни > 3 месяцев, по мнению исследователя.
• Готовность женщин репродуктивного потенциала и их партнеров соблюдать высокоэффективные методы контроля над рождаемостью на протяжении всего лечения и в течение 1 месяца после приема последней дозы пиртобрутиниба и 12 месяцев после последней инфузии ритуксимаба
• Пациенты должны иметь показания к лечению.
• Абсолютное число нейтрофилов (ANC) ≥ 750 клеток/мм^3 (≥ 0,75 x 10^9/л) независимо от поддержки гранулоцитарным колониестимулирующим фактором [G-CSF], если только не подтверждено поражение костного мозга или спленомегалия с последующей цитопенией. в этом случае допустимо АЧК 500 клеток/мм^3 (0,5 x 10^9/л). Также не должно быть признаков миелодисплазии или гипоплазии костного мозга.

• Количество тромбоцитов ≥ 50 000 клеток/мм^3 (≥ 50 x 10^9/л) независимо от трансфузионной поддержки, за исключением случаев, когда документально подтверждено поражение костного мозга. В этом случае количество тромбоцитов составляет 30 000 клеток/мм^3 (0,3 x 10^9/л). ) допустимо. Пациенты должны реагировать на трансфузионную поддержку, если ее назначают по поводу тромбоцитопении, а пациенты, рефрактерные к трансфузионной поддержке, не имеют права на нее. Также не должно быть признаков миелодисплазии или гипоплазии костного мозга.

  • Порог количества тромбоцитов в текущем исследовании (≥ 50 000 клеток/мм^3 или ≥ 50 x 10^9/л) ниже нормального порога (≥ 75 000 клеток/мм^3 или ≥ 75 x 10^9/л), поскольку у большинства пациентов с МЗЛ уровень тромбоцитов ниже нормы из-за спленомегалии и/или аутоиммунных явлений (которые связаны с основной лимфомой) и, следовательно, порог количества тромбоцитов ниже нормального для включения в исследование.
• Уровень гемоглобина ≥ 8 г/дл (≥ 80 г/л) независимо от трансфузионной поддержки, за исключением случаев, когда документально подтверждено поражение костного мозга или спленомегалия с последующей цитопенией; в этом случае допустим гемоглобин 7 г/дл (70 г/л). Пациенты должны реагировать на трансфузионную поддержку, если она проводится по поводу анемии, а пациенты, рефрактерные к трансфузионной поддержке, не имеют права на нее. Также не должно быть признаков миелодисплазии или гипоплазии костного мозга.
• Общий билирубин < 1,5 x верхняя граница нормы (ВГН) или < 3 x ВГН при документальном поражении печени и/или болезни Жильбера документированное поражение печени
• Расчетный клиренс креатинина ≥ 30 мл/мин по формуле Кокрофта/Голта.
• Возможность глотать таблетки для перорального применения.
• Пациенты или их законные представители должны иметь возможность прочитать, понять и предоставить информированное согласие на участие в исследовании.
• Желание и способность дать подписанное информированное согласие, которое включает соблюдение требований и ограничений, перечисленных в форме информированного согласия (ICF) и протоколе.

Критерий исключения:

• Клинически значимый активный синдром мальабсорбции или другое состояние, которое может повлиять на всасывание исследуемого препарата в желудочно-кишечном тракте.
• Крупная операция в течение 4 недель до регистрации
• В анамнезе геморрагический диатез
• Инсульт или внутричерепное кровоизлияние в анамнезе в течение 6 месяцев после включения в исследование.

• Серьезное сердечно-сосудистое заболевание определяется как:

  • Нестабильная стенокардия или острый коронарный синдром в течение последних 2 месяцев до включения в исследование.
  • Инфаркт миокарда в анамнезе в течение 3 месяцев до включения в исследование или
  • Документированная фракция выброса левого желудочка (ФВЛЖ) любым методом < 40% за 12 месяцев до включения в исследование.
  • 3-я степень функциональной классификации сердечной недостаточности, неконтролируемых или симптоматических аритмий Нью-Йоркской кардиологической ассоциации (NYHA).
• Пациенты с поражением центральной нервной системы (ЦНС).

• Удлинение интервала QT с поправкой на частоту сердечных сокращений (формула коррекции Фридериции [QTcF]) > 470 мс. QTcF рассчитывается по формуле Фридериции (QTcF):

  • Коррекцию предполагаемого удлинения QTcF, вызванного лекарственным средством, можно попытаться предпринять по усмотрению исследователя и только в том случае, если это клинически безопасно, либо с отменой препарата, вызывающего нарушение, либо с переходом на другой препарат, о котором не известно, что он связан с удлинением QTcF.
  • Разрешена коррекция базовой блокады пучка пучка Гиса (BBB).
  • Примечание. Пациенты с кардиостимуляторами могут участвовать в программе, если у них в анамнезе не было обмороков или клинически значимых аритмий во время использования кардиостимулятора.
• Пациенты с положительным результатом теста на вирус иммунодефицита человека (ВИЧ) исключены из-за потенциального лекарственного взаимодействия между антиретровирусными препаратами и пиртобрутинибом и риска оппортунистических инфекций как с ВИЧ, так и с необратимыми ингибиторами BTK.

• Известная активная инфекция вируса гепатита B (HBV) или вируса гепатита C (HCV) на основании следующих критериев:

  • Вирус гепатита B (HBV): пациенты с положительным поверхностным антигеном гепатита B (HBsAg) исключаются. Пациентам с положительными основными антителами к вирусу гепатита В (анти-HBc) и отрицательным HBsAg перед включением в исследование необходимо провести полимеразную цепную реакцию (ПЦР) гепатита В. Пациенты с положительным результатом ПЦР на дезоксирибонуклеиновую кислоту (ДНК) ВГВ будут исключены. Пациенты с положительными анти-HBc и отрицательными ДНК HBV должны получать профилактическую терапию аналогами нуклео(т)зидов для предотвращения реактивации с помощью серийного ПЦР-мониторинга ДНК HBV.
  • Вирус гепатита С (ВГС): положительные антитела к гепатиту С. Если результат теста на антитела к гепатиту C окажется положительным, перед включением в исследование пациенту необходимо будет получить отрицательный результат на рибонуклеиновую кислоту (РНК) гепатита C. Пациенты с положительным РНК гепатита С будут исключены.
• Известная активная цитомегаловирусная (ЦМВ) инфекция. Неизвестный или отрицательный статус имеют право на участие
• Доказательства другого клинически значимого неконтролируемого состояния(й), включая, помимо прочего, неконтролируемую системную бактериальную, вирусную, грибковую или паразитарную инфекцию (за исключением грибковой инфекции ногтей) или другой клинически значимый активный болезненный процесс, который, по мнению исследователя и врача, Монитор может представлять риск для участия пациента. Скрининг на хронические заболевания не требуется.
• Активная неконтролируемая аутоиммунная цитопения (например, аутоиммунная гемолитическая анемия [АИГА], идиопатическая тромбоцитопеническая пурпура [ИТП]), по поводу которой была введена новая терапия или эскалация существующей терапии в течение 4 недель до включения в исследование для поддержания адекватных показателей крови.
• Активная вторая злокачественная опухоль, за исключением случаев ремиссии и ожидаемой продолжительности жизни > 2 лет.
• Беременность или планирование беременности во время исследования или в течение 1 месяца после приема последней дозы пиртобрутиниба или через 12 месяцев после последней инфузии ритуксимаба.
• Лактация или планирование грудного вскармливания во время исследования или в течение 1 недели после последней дозы пиртобрутиниба или через 6 месяцев после последней инфузии ритуксимаба.
• Пациенты, нуждающиеся в терапевтической антикоагулянтной терапии варфарином или другим антагонистом витамина К.
• Получение живых вирусных вакцин в течение 28 дней до начала исследуемого лечения или потребность в живых вирусных вакцинах в любой момент во время исследуемого лечения.
• Иметь известную гиперчувствительность к любому из вспомогательных веществ пиртобрутиниба.