Pirtobrutinib med rituximab til behandling af nydiagnosticeret marginal zone lymfom

Inklusionskriterier:

• Alder ≥ 18 år
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatus (PS) 0-2
• Histologisk dokumenteret marginal zone lymfom, herunder milt, nodal og ekstranodale subtyper på den indskrivende institution

• Ingen tidligere systemisk behandling for MZL bortset fra følgende:

  • Tidligere antibiotikabehandling af helicobacter (H.) pylori, chlamydophila (C.) psittaci og borrelia (B.) burgdorferi
  • Tidligere antiviral behandling for hepatitis C-virus (HCV)
  • Bemærk: Forsøgspersoner er berettigede, hvis de har haft en forudgående splenektomi eller anden lokal kirurgisk behandling eller lokal strålebehandling uden systemisk terapi og nu kræver deres første systemiske terapi nogensinde. I tilfælde af modtagelse af strålebehandling er minimum udvaskningsperiode 14 dage
• Patienter med gastrisk slimhinde-associeret lymfoidt væv (MALT) lymfom skal være H. pylori-negative eller have bestået et forsøg med H. pylori-udryddelse
• Patienter med lokaliseret MALT-lymfom skal være ude af stand til, have afvist eller mislykket strålebehandling (udvaskningsperiode på 14 dage)
• Tilstrækkelig koagulation, defineret som aktiveret partiel tromboplastintid (aPTT) eller partiel tromboplastintid (PTT) og protrombin (PT) eller (international normaliseret ratio [INR] ikke større end 1,5 x øvre grænse for normal [ULN])
• Forventet levetid på > 3 måneder efter efterforskerens vurdering
• Reproduktionspotentiale kvinders og deres partneres vilje til at observere højeffektive præventionsmetoder under behandlingens varighed og i 1 måned efter den sidste dosis pirtobrutinib og 12 måneder efter den sidste rituximab-infusion
• Patienterne skal have indikation for behandling
• Absolut neutrofiltal (ANC) ≥ 750 celler/mm^3 (≥ 0,75 x 10^9/L) uafhængig af granulocytkolonistimulerende faktor [G-CSF] støtte, medmindre der er dokumenteret knoglemarvsinvolvering eller splenomegali med efterfølgende cytopeni i hvilket tilfælde ANC på 500 celler/mm^3 (0,5 x 10^9/L) er tilladt. Der bør heller ikke være tegn på myelodysplasi eller hypoplastisk knoglemarv

• Blodpladetal ≥ 50.000 celler/mm^3 (≥ 50 x 10^9/L) uafhængig af transfusionsstøtte, medmindre der er dokumenteret knoglemarvsinvolvering, i hvilket tilfælde blodpladetal på 30.000 celler/mm^3 (0,3 x 10^9/L) ) er tilladt. Patienter skal reagere på transfusionsstøtte, hvis de gives mod trombocytopeni, og patienter, der er refraktære over for transfusionsstøtte, ikke er berettigede. Der bør heller ikke være tegn på myelodysplasi eller hypoplastisk knoglemarv

  • Tærsklen for trombocyttal i den aktuelle undersøgelse (≥ 50.000 celler/mm^3 eller ≥ 50 x 10^9/L) er lavere end normal tærskel (≥ 75.000 celler/mm^3 eller ≥ 75 x 10^9/L) som størstedelen af ​​MZL-patienter har lavere end normale blodplader på grund af splenomegali og/eller autoimmune fænomener (som er relateret til det underliggende lymfom) og dermed den lavere end normalt trombocyttaltærskel for at deltage i undersøgelsen
• Hæmoglobin på ≥ 8 g/dL (≥ 80 g/L) uafhængigt af transfusionsstøtte, medmindre der er dokumenteret knoglemarvsinvolvering eller splenomegali med påfølgende cytopeni, i hvilket tilfælde hæmoglobin på 7 g/dL (70 g/L) er tilladt. Patienter skal reagere på transfusionsstøtte, hvis de gives mod anæmi, og patienter, der er refraktære over for transfusionsstøtte, ikke er berettigede. Der bør heller ikke være tegn på myelodysplasi eller hypoplastisk knoglemarv
• Total bilirubin ≤ 1,5 x øvre normalgrænse (ULN) eller ≤ 3 x ULN med dokumenterende leverpåvirkning og/eller Gilberts sygdom-transaminaser (aspartataminotransferase [AST] eller alaninaminotransferase [ALT]) ≤ 3 x ULN eller ≤ 5 x ULN dokumenteret leverpåvirkning
• Beregnet kreatininclearance ≥ 30 ml/min i henhold til Cockcroft/Gault Formula
• Evne til at sluge orale tabletter
• Patienter eller deres juridiske repræsentanter skal kunne læse, forstå og give informeret samtykke til at deltage i forsøget
• Villig og i stand til at give underskrevet informeret samtykke, som omfatter overholdelse af de krav og begrænsninger, der er anført i den informerede samtykkeformular (ICF) og i protokollen

Ekskluderingskriterier:

• Klinisk signifikant aktivt malabsorptionssyndrom eller anden tilstand, der sandsynligvis vil påvirke gastrointestinal (GI) absorption af undersøgelseslægemidlet
• Større operation inden for 4 uger før indskrivning
• Anamnese med blødende diatese
• Anamnese med slagtilfælde eller intrakraniel blødning inden for 6 måneder efter tilmelding

• Betydelig hjerte-kar-sygdom defineret som:

  • Ustabil angina eller akut koronarsyndrom inden for de seneste 2 måneder forud for studieoptagelse
  • Anamnese med myokardieinfarkt inden for 3 måneder før studieoptagelse eller
  • Dokumenteret venstre ventrikulær ejektionsfraktion (LVEF) ved en hvilken som helst metode på ≤ 40 % i de 12 måneder forud for studieoptagelse
  • Grad 3 New York Heart Association (NYHA) funktionelt klassifikationssystem for hjertesvigt, ukontrollerede eller symptomatiske arytmier
• Patienter med involvering af centralnervesystemet (CNS).

• Forlængelse af QT-intervallet korrigeret for hjertefrekvens (Fridericia's Correction Formula [QTcF]) > 470 msek. QTcF beregnes ved hjælp af Fridericias formel (QTcF):

  • Korrektion af formodet lægemiddelinduceret QTcF-forlængelse kan forsøges efter investigatorens skøn og kun hvis det er klinisk sikkert at gøre det med enten seponering af det krænkende lægemiddel eller skift til et andet lægemiddel, der ikke vides at være forbundet med QTcF-forlængelse
  • Korrektion for underliggende grenblok (BBB) ​​tilladt
  • Bemærk: Patienter med pacemakere er berettigede, hvis de ikke har nogen historie med besvimelse eller klinisk relevante arytmier, mens de bruger pacemakeren
• Patienter, der er testet positive for humant immundefektvirus (HIV) er udelukket på grund af potentielle lægemiddelinteraktioner mellem antiretrovirale lægemidler og pirtobrutinib og risiko for opportunistiske infektioner med både HIV og irreversible BTK-hæmmere

• Kendt aktiv hepatitis B-virus (HBV) eller hepatitis C-virus (HCV) infektion baseret på kriterierne nedenfor:

  • Hepatitis B-virus (HBV): Patienter med positivt hepatitis B-overfladeantigen (HBsAg) er udelukket. Patienter med positivt hepatitis B-kerneantistof (anti-HBc) og negativt HBsAg kræver evaluering af hepatitis B-polymerasekædereaktion (PCR) før optagelse. Patienter, der er HBV-deoxyribonukleinsyre (DNA) PCR-positive, vil blive udelukket. Patienter med positivt anti-HBc og negativt HBV-DNA bør være i profylaktisk nukleo(t)-side-analogbehandling for at forhindre reaktivering med seriel HBV DNA PCR-monitorering
  • Hepatitis C-virus (HCV): positivt hepatitis C-antistof. Hvis der er et positivt hepatitis C-antistof, skal patienten have et negativt resultat for hepatitis C-ribonukleinsyre (RNA) før tilmelding. Patienter, der er hepatitis C RNA-positive, vil blive udelukket
• Kendt aktiv cytomegalovirus (CMV) infektion. Ukendt eller negativ status er kvalificeret
• Beviser for andre klinisk signifikante ukontrollerede tilstande, herunder, men ikke begrænset til, ukontrolleret systemisk bakteriel, viral, svampe- eller parasitinfektion (undtagen for neglesvampeinfektion) eller anden klinisk signifikant aktiv sygdomsproces, som efter investigatorens og lægens opfattelse monitor kan udgøre en risiko for patientdeltagelse. Screening for kroniske lidelser er ikke påkrævet
• Aktiv ukontrolleret autoimmun cytopeni (f.eks. autoimmun hæmolytisk anæmi [AIHA], idiopatisk trombocytopenisk purpura [ITP]), for hvilken ny behandling blev introduceret eller eksisterende behandling blev eskaleret inden for de 4 uger før studieindskrivning for at opretholde tilstrækkelige blodtal
• Aktiv anden malignitet medmindre i remission og med forventet levetid > 2 år
• Graviditet eller plan om at blive gravid under undersøgelsen eller inden for 1 måned efter den sidste dosis pirtobrutinib eller 12 måneder efter den sidste rituximab-infusion
• Amning eller planlægger at amme under undersøgelsen eller inden for 1 uge efter den sidste dosis pirtobrutinib eller 6 måneder efter den sidste rituximab-infusion
• Patienter, der har behov for terapeutisk antikoagulering med warfarin eller en anden vitamin K-antagonist
• Modtagelse af levende virusvacciner inden for 28 dage før påbegyndelse af undersøgelsesbehandling eller behov for levende virusvacciner på et hvilket som helst tidspunkt under undersøgelsesbehandlingen
• Har en kendt overfølsomhed over for et eller flere af hjælpestofferne i Pirtobrutinib