Pirtobrutinib met rituximab voor de behandeling van nieuw gediagnosticeerd lymfoom in de marginale zone

Inclusiecriteria:

• Leeftijd ≥ 18 jaar
• Prestatiestatus (PS) van Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-2
• Histologisch gedocumenteerd lymfoom in de marginale zone, inclusief milt-, nodale en extranodale subtypes bij de inschrijvende instelling

• Geen eerdere systemische therapie voor MZL, behalve voor het volgende:

  • Eerdere behandeling met antibiotica voor helicobacter (H.) pylori, chlamydophila (C.) psittaci en borrelia (B.) burgdorferi
  • Eerdere antivirale therapie voor het hepatitis C-virus (HCV)
  • Opmerking: Patiënten komen in aanmerking als ze eerder een splenectomie of een andere lokale chirurgische behandeling of lokale bestralingstherapie zonder systemische therapie hebben ondergaan en nu hun eerste systemische therapie ooit nodig hebben. In geval van radiotherapie bedraagt ​​de minimale wash-outperiode 14 dagen
• Patiënten met maagslijmvlies-geassocieerd lymfoïde weefsel (MALT)-lymfoom moeten H. pylori-negatief zijn of een onderzoek naar de uitroeiing van H. pylori niet hebben doorstaan
• Patiënten met gelokaliseerd MALT-lymfoom moeten niet in aanmerking komen voor bestralingstherapie, deze hebben geweigerd of gefaald (uitwasperiode van 14 dagen)
• Adequate stolling, gedefinieerd als geactiveerde partiële tromboplastinetijd (aPTT) of partiële tromboplastinetijd (PTT) en protrombine (PT) of (international normalised ratio [INR] niet groter dan 1,5 x bovengrens van normaal [ULN])
• Levensverwachting van > 3 maanden, naar het oordeel van de onderzoeker
• Bereidheid van vrouwen in de vruchtbare leeftijd en hun partners om zeer effectieve anticonceptiemethoden toe te passen gedurende de duur van de behandeling en gedurende 1 maand na de laatste dosis pirtobrutinib en 12 maanden na de laatste rituximab-infusie
• Patiënten moeten een indicatie hebben voor behandeling
• Absoluut aantal neutrofielen (ANC) ≥ 750 cellen/mm^3 (≥ 0,75 x 10^9/l) onafhankelijk van ondersteuning door granulocytkoloniestimulerende factor [G-CSF], tenzij er gedocumenteerde betrokkenheid van het beenmerg of splenomegalie is met daaropvolgende cytopenie bij In dat geval is een ANC van 500 cellen/mm^3 (0,5 x 10^9/L) toegestaan. Ook mogen er geen aanwijzingen zijn voor myelodysplasie of hypoplastisch beenmerg

• Aantal bloedplaatjes ≥ 50.000 cellen/mm^3 (≥ 50 x 10^9/l) onafhankelijk van transfusieondersteuning, tenzij er gedocumenteerde betrokkenheid van het beenmerg is, in welk geval het aantal bloedplaatjes 30.000 cellen/mm^3 (0,3 x 10^9/l) is ) is toegestaan. Patiënten moeten reageren op transfusieondersteuning als deze wordt gegeven voor trombocytopenie en patiënten die ongevoelig zijn voor transfusieondersteuning komen niet in aanmerking. Ook mogen er geen aanwijzingen zijn voor myelodysplasie of hypoplastisch beenmerg

  • De drempel voor het aantal bloedplaatjes in het huidige onderzoek (≥ 50.000 cellen/mm^3 of ≥ 50 x 10^9/l) is lager dan de normale drempel (≥ 75.000 cellen/mm^3 of ≥ 75 x 10^9/l) omdat de meerderheid van de MZL-patiënten heeft minder bloedplaatjes dan normaal als gevolg van splenomegalie en/of auto-immuunverschijnselen (die verband houden met het onderliggende lymfoom) en daarom is de drempelwaarde voor het aantal bloedplaatjes lager dan normaal voor deelname aan het onderzoek
• Hemoglobine van ≥ 8 g/dl (≥ 80 g/l), onafhankelijk van transfusieondersteuning, tenzij er gedocumenteerde betrokkenheid van het beenmerg of splenomegalie is met daaropvolgende cytopenie, in welk geval een hemoglobine van 7 g/dl (70 g/l) toelaatbaar is. Patiënten moeten reageren op transfusieondersteuning als deze wordt gegeven vanwege bloedarmoede, en patiënten die ongevoelig zijn voor transfusieondersteuning komen niet in aanmerking. Ook mogen er geen aanwijzingen zijn voor myelodysplasie of hypoplastisch beenmerg
• Totaal bilirubine ≤ 1,5 x bovengrens van normaal (ULN) of ≤ 3 x ULN met documentbetrokkenheid van de lever en/of transaminasen bij de ziekte van Gilbert (aspartaataminotransferase [ASAT] of alanineaminotransferase [ALAT]) ≤ 3 x ULN of ≤ 5 x ULN met gedocumenteerde betrokkenheid van de lever
• Berekende creatinineklaring ≥ 30 ml/min volgens de Cockcroft/Gault-formule
• Mogelijkheid om orale tabletten door te slikken
• Patiënten of hun wettelijke vertegenwoordigers moeten de studie kunnen lezen, begrijpen en geïnformeerde toestemming kunnen geven
• Bereid en in staat om ondertekende geïnformeerde toestemming te geven, inclusief naleving van de vereisten en beperkingen vermeld in het geïnformeerde toestemmingsformulier (ICF) en in het protocol

Uitsluitingscriteria:

• Klinisch significant actief malabsorptiesyndroom of een andere aandoening die waarschijnlijk de gastro-intestinale (GI) absorptie van het onderzoeksgeneesmiddel beïnvloedt
• Grote operatie binnen 4 weken voorafgaand aan inschrijving
• Geschiedenis van bloedingsdiathese
• Voorgeschiedenis van een beroerte of intracraniale bloeding binnen 6 maanden na inschrijving

• Significante hart- en vaatziekten gedefinieerd als:

  • Instabiele angina pectoris of acuut coronair syndroom in de afgelopen 2 maanden voorafgaand aan deelname aan het onderzoek
  • Voorgeschiedenis van een hartinfarct binnen 3 maanden voorafgaand aan de inschrijving voor de studie of
  • Gedocumenteerde linkerventrikelejectiefractie (LVEF) met elke methode van ≤ 40% in de 12 maanden voorafgaand aan de inschrijving voor het onderzoek
  • Graad 3 New York Heart Association (NYHA) functioneel classificatiesysteem voor hartfalen, ongecontroleerde of symptomatische aritmieën
• Patiënten met betrokkenheid van het centrale zenuwstelsel (CZS).

• Verlenging van het QT-interval gecorrigeerd voor hartslag (Fridericia's correctieformule [QTcF]) > 470 msec. QTcF wordt berekend met behulp van de formule van Fridericia (QTcF):

  • Correctie van vermoedelijk door geneesmiddelen geïnduceerde QTcF-verlenging kan naar goeddunken van de onderzoeker worden geprobeerd en alleen als dit klinisch veilig is, door ofwel te stoppen met het betreffende geneesmiddel, ofwel over te schakelen op een ander geneesmiddel waarvan niet bekend is dat het verband houdt met QTcF-verlenging.
  • Correctie voor onderliggend bundeltakblok (BBB) ​​toegestaan
  • Opmerking: Patiënten met pacemakers komen in aanmerking als ze geen voorgeschiedenis hebben van flauwvallen of klinisch relevante aritmieën tijdens het gebruik van de pacemaker
• Patiënten die positief zijn getest op het humaan immunodeficiëntievirus (HIV) worden uitgesloten vanwege mogelijke geneesmiddelinteracties tussen antiretrovirale medicijnen en pirtobrutinib en het risico op opportunistische infecties met zowel HIV als onomkeerbare BTK-remmers

• Bekende actieve infectie met het hepatitis B-virus (HBV) of het hepatitis C-virus (HCV) op basis van onderstaande criteria:

  • Hepatitis B-virus (HBV): Patiënten met een positief hepatitis B-oppervlakteantigeen (HBsAg) zijn uitgesloten. Patiënten met een positief hepatitis B-kernantilichaam (anti-HBc) en een negatief HBsAg vereisen een hepatitis B-polymerasekettingreactie (PCR)-evaluatie vóór deelname. Patiënten die HBV-deoxyribonucleïnezuur (DNA) PCR-positief zijn, worden uitgesloten. Patiënten met positief anti-HBc en negatief HBV-DNA moeten profylactische nucleo(t)side-analoge therapie krijgen om reactivatie te voorkomen met seriële HBV DNA-PCR-monitoring
  • Hepatitis C-virus (HCV): positief hepatitis C-antilichaam. Als er sprake is van een positief hepatitis C-antilichaamresultaat, moet de patiënt vóór inschrijving een negatief resultaat voor hepatitis C-ribonucleïnezuur (RNA) hebben. Patiënten die hepatitis C-RNA-positief zijn, worden uitgesloten
• Bekende actieve cytomegalovirus (CMV)-infectie. Onbekende of negatieve status komen in aanmerking
• Bewijs van andere klinisch significante ongecontroleerde aandoeningen, waaronder maar niet beperkt tot, ongecontroleerde systemische bacteriële, virale, schimmel- of parasitaire infectie (behalve schimmelnagelinfectie) of een ander klinisch significant actief ziekteproces dat naar de mening van de onderzoeker en medische monitor kan een risico vormen voor de deelname van patiënten. Screening op chronische aandoeningen is niet nodig
• Actieve ongecontroleerde auto-immuuncytopenie (bijv. auto-immuun hemolytische anemie [AIHA], idiopathische trombocytopenische purpura [ITP]) waarvoor nieuwe therapie werd geïntroduceerd of bestaande therapie werd geëscaleerd binnen de 4 weken voorafgaand aan de deelname aan het onderzoek om voldoende bloedtellingen te behouden
• Actieve tweede maligniteit tenzij in remissie en met een levensverwachting > 2 jaar
• Zwangerschap of plan om zwanger te worden tijdens het onderzoek of binnen 1 maand na de laatste dosis pirtobrutinib of 12 maanden na de laatste rituximab-infusie
• Geeft borstvoeding of is van plan borstvoeding te geven tijdens het onderzoek of binnen 1 week na de laatste dosis pirtobrutinib of 6 maanden na de laatste rituximab-infusie
• Patiënten die therapeutische antistolling met warfarine of een andere vitamine K-antagonist nodig hebben
• Ontvangst van levende virusvaccins binnen 28 dagen vóór aanvang van de onderzoeksbehandeling of behoefte aan levende virusvaccins op enig moment tijdens de onderzoeksbehandeling
• U heeft een bekende overgevoeligheid voor één van de hulpstoffen van Pirtobrutinib