Genetikk i utviklingen av nefropatier

Bakgrunn: I løpet av de siste ti årene har det vært en progressiv økning i prevalensen av CKD og følgelig i antall dialyserte pasienter (~4 % per år) i Italia. Dette skyldes sannsynligvis den økende aldrende befolkningen og forekomsten av CV-sykdom (jf. Lombardia-registeret). Til dags dato er diabetes og CV-sykdom den vanligste årsaken til sluttstadium nyresykdom (ESRD) som krever RRT. Ikke desto mindre er iboende nyresykdommer fortsatt en viktig årsak til CKD. I løpet av de siste årene har ulike miljøfaktorer blitt identifisert som påvirker den kliniske progresjonen av nyresykdom: blodtrykkskontroll, lipid- og glykemisk profil (spesielt ved diabetisk nefropati), urinsyrenivå og syre-base-homeostase. Nylig har det blitt funnet noen gener som er ansvarlige for monogene arvelige sykdommer som ADPKD (PKD1 e PKD2) og Alport syndrom (COL4A3/COL4A4/COL4A5). Det er kjent at det er en viktig fenotypisk heterogenitet blant forskjellige pasienter med samme sykdom selv i samme familie på grunn av ufullstendig penetrans [5]. Videre er det velkjent at fortrolighet overvinner alle andre risikofaktorer for å forutsi utviklingen av hypertensjon og dens progresjon mot CKD. Mange vitenskapelige funn viser sammenhengen mellom noen genetiske polymorfismer (f.eks. ACE, adducin) og sykdomsgrad eller utvikling av ulike komplikasjoner. Det er nå stadig mer vitenskapelig bevis på at genetiske palyser en viktig rolle selv i utviklingen og progresjonen av multifaktoriell nyresykdom med både beskyttende eller fremmende mulige veier. Dermed ser det ut til at interaksjoner mellom miljømessige og genetiske faktorer er ansvarlige for sykdomsfenotypisk heterogenitet og dens progresjon.

Målet med studien:

• Utvide kunnskapen om genetiske modifikatorer involvert i sykdomsprogresjon for å bedre klassifisere pasienter i homogene grupper basert på etiologi og samtidige risikofaktorer. I henhold til den underliggende patologien vil pasienter bli vurdert enten alene eller sammen med familien for å evaluere den fenotypiske heterogeniteten.
• Vurder rollen til legemidler som retter seg mot genetiske eller miljømessige faktorer.
• Vurder rollen til genetisk bakgrunn i utviklingen av CV-komplikasjoner hos CKD-pasienter som gjennomgår dyalise.
• Vurder rollen til umodne stamceller i utviklingen av nyresykdom.
• Evaluer rollen til endogen Ouabain for å identifisere økt risiko for AKI: 1) Postoperative pasienter. 2) pasienter med dekompensert hjertesvikt som gjennomgår kirurgi eller PCI. 3) pasienter med alvorlig hypovolemisk sjokk på grunn av enten kardiologiske årsaker (f.eks. AMI) eller av andre årsaker (f.eks. sepsis, hypertensiv krise) 4) pasienter med hematologisk kreft eksponert for kjemoterapeutiske midler eller som gjennomgår allogen benmargstransplantasjon.
• Identifiser tilstedeværelsen av genetiske modifikatorer som påvirker utviklingen og progresjonen av CKD.
• Evaluere rollen til genetisk polymorfisme i overgangen fra hypertensjon til nyresykdom.
• Vurder rollen til saltinntak i BP-kontroll og CKD-progresjon enten alene eller i nærvær av genetiske modifikatorer.
• Evaluer rollen til proteininntaksbegrensning i CKD-progresjon enten alene eller i nærvær av genetiske modifikatorer.
• Identifiser kortikale beinlesjoner ved CKD
• Vurder rollen til genetiske, ernæringsmessige og biokjemiske faktorer involvert i utviklingen av kortikale bein
• Evaluere rollen til genetisk i utviklingen av hypertensjon hos pasienter som fikk allogen benmargstransplantasjon.

De genetiske polymorfismene som vil bli vurdert, basert på dagens kunnskap er:

• Alfa, beta, gamma Adducin (ADD1, ADD2, ADD3),
• Renin Angiotensin System (RAAS),
• Glomerulære proteiner: nefrin, podocin, cadherin.
• Renale tubulære transportsystemer (Na-Cl-kotransport, Na-kanal, litium, Cl-kanal, K-kanal, Ca-kanal, aminosyrer, spesialiserte tubulære transportører ouabain, medikamenter, digoksin, aquaporiner, ANP, BNP).
• Gener knyttet til metabolismen og funksjonen til endogent ouabain (f.eks. LSS) og Klotho (f.eks. KL).
• Polycystin 1, polycystin 2 (PKD1 og PKD2), uromodulline, S. di Alport (COL4A3/COL4A4/COL4A5)

For studiet av ytterligere genetiske polymorfismer, vil ytterligere endringer i denne forskningsprotokollen bli formulert.