Genetik im Fortschreiten von Nephropathien

Hintergrund: In den letzten zehn Jahren kam es in Italien zu einem fortschreitenden Anstieg der Prävalenz von CKD und damit auch der Zahl der dialysierten Patienten (~4 % pro Jahr). Dies ist wahrscheinlich auf die zunehmende Alterung der Bevölkerung und die Häufigkeit kardiovaskulärer Erkrankungen zurückzuführen (vgl. Lombardei-Register). Bis heute sind Diabetes und Herz-Kreislauf-Erkrankungen die häufigsten Ursachen für eine Nierenerkrankung im Endstadium (ESRD), die eine RRT erfordert. Dennoch bleiben intrinsische Nierenerkrankungen weiterhin eine wichtige Ursache für CKD. In den letzten Jahren wurden verschiedene Umweltfaktoren identifiziert, die den klinischen Verlauf einer Nierenerkrankung beeinflussen: Blutdruckkontrolle, Lipid- und glykämisches Profil (insbesondere bei diabetischer Nephropathie), Harnsäurespiegel und Säure-Basen-Homöostase. Kürzlich wurden einige Gene gefunden, die für monogene Erbkrankheiten wie ADPKD (PKD1 und PKD2) und das Alport-Syndrom (COL4A3/COL4A4/COL4A5) verantwortlich sind. Es ist bekannt, dass es aufgrund der unvollständigen Penetranz eine erhebliche phänotypische Heterogenität zwischen verschiedenen Patienten mit derselben Krankheit, sogar in derselben Familie, gibt [5]. Darüber hinaus ist bekannt, dass die Vertrautheit alle anderen Risikofaktoren bei der Vorhersage der Entwicklung von Bluthochdruck und deren Fortschreiten in Richtung einer chronischen Nierenerkrankung überwiegt. Viele wissenschaftliche Erkenntnisse zeigen den Zusammenhang zwischen einigen genetischen Polymorphismen (z. B. ACE, Adducin) und der Schwere der Erkrankung oder der Entwicklung verschiedener Komplikationen. Mittlerweile gibt es zunehmend wissenschaftliche Belege dafür, dass genetische Palyen auch bei der Entstehung und dem Fortschreiten einer multifaktoriellen Nierenerkrankung eine wichtige Rolle spielen, wobei mögliche Signalwege sowohl schützend als auch fördernd sein können. Somit scheint es, dass Wechselwirkungen zwischen Umwelt- und genetischen Faktoren für die phänotypische Heterogenität der Krankheit und deren Fortschreiten verantwortlich sind.

Ziel der Studie:

• Erweitern Sie das Wissen über genetische Modifikatoren, die am Krankheitsverlauf beteiligt sind, um Patienten anhand der Ätiologie und begleitender Risikofaktoren besser in homogene Gruppen einzuteilen. Abhängig von der zugrunde liegenden Pathologie werden die Patienten entweder allein oder mit ihrer Familie untersucht, um die phänotypische Heterogenität zu bewerten.
• Bewerten Sie die Rolle von Arzneimitteln, die auf genetische oder umweltbedingte Faktoren abzielen.
• Bewerten Sie die Rolle des genetischen Hintergrunds bei der Entwicklung kardiovaskulärer Komplikationen bei CNE-Patienten, die sich einer Dyalisis unterziehen.
• Bewerten Sie die Rolle unreifer Vorläuferzellen beim Fortschreiten einer Nierenerkrankung.
• Bewerten Sie die Rolle von endogenem Ouabain, um ein erhöhtes Risiko für AKI zu identifizieren: 1) Postoperative Patienten. 2) Patienten mit dekompensierter Herzinsuffizienz, die sich einer Operation oder PCI unterziehen. 3) Patienten mit schwerem hypovolämischen Schock aufgrund kardiologischer Ursachen (z. B. AMI) oder anderer Ursachen (z. B. Sepsis, hypertensive Krise). 4) Patienten mit hämatologischem Krebs, die Chemotherapeutika ausgesetzt waren oder sich einer allogenen Knochenmarktransplantation unterziehen.
• Identifizieren Sie das Vorhandensein genetischer Modifikatoren, die die Entwicklung und das Fortschreiten von CKD beeinflussen.
• Bewerten Sie die Rolle des genetischen Polymorphismus beim Übergang von Bluthochdruck zu Nierenerkrankungen.
• Bewerten Sie die Rolle der Salzaufnahme bei der Blutdruckkontrolle und dem Fortschreiten der CKD, entweder allein oder in Gegenwart genetischer Modifikatoren.
• Bewerten Sie die Rolle der Einschränkung der Proteinaufnahme beim Fortschreiten der CKD, entweder allein oder in Gegenwart genetischer Modifikatoren.
• Identifizieren Sie kortikale Knochenläsionen bei CKD
• Bewerten Sie die Rolle genetischer, ernährungsphysiologischer und biochemischer Faktoren, die an der kortikalen Knochenentwicklung beteiligt sind
• Bewerten Sie die Rolle genetischer Faktoren bei der Entwicklung von Bluthochdruck bei Patienten, die eine allogene Knochenmarktransplantation erhalten haben.

Die genetischen Polymorphismen, die nach aktuellem Kenntnisstand berücksichtigt werden, sind:

• Alpha-, Beta-, Gamma-Adducin (ADD1, ADD2, ADD3),
• Renin-Angiotensin-System (RAAS),
• Glomeruläre Proteine: Nephrin, Podocin, Cadherin.
• Renale tubuläre Transportsysteme (Na-Cl-Cotransport, Na-Kanal, Lithium, Cl-Kanal, K-Kanal, Ca-Kanal, Aminosäuren, spezialisierte tubuläre Transporter Ouabain, Medikamente, Digoxin, Aquaporine, ANP, BNP).
• Gene, die mit dem Stoffwechsel und der Funktion von endogenem Ouabain (z. B. LSS) und Klotho (z. B. KL) verbunden sind.
• Polycystin 1, Polycystin 2 (PKD1 und PKD2), Uromodullin, S. di Alport (COL4A3/COL4A4/COL4A5)

Für die Untersuchung weiterer genetischer Polymorphismen werden zusätzliche Ergänzungen zu diesem Forschungsprotokoll formuliert.