Genetica nella progressione delle nefropatie

Background: Negli ultimi dieci anni si è verificato un progressivo aumento della prevalenza della malattia renale cronica e di conseguenza del numero di pazienti dializzati (~4% all'anno) in Italia. Ciò è probabilmente dovuto al crescente invecchiamento della popolazione e all’incidenza delle malattie CV (cfr. Registro Lombardia). Ad oggi, il diabete e le malattie CV sono la causa più comune di malattia renale allo stadio terminale (ESRD) che richiede RRT. Tuttavia, le malattie renali intrinseche rimangono ancora una causa importante di insufficienza renale cronica. Negli ultimi anni sono stati identificati diversi fattori ambientali che influenzano la progressione clinica della malattia renale: controllo della pressione arteriosa, profilo lipidico e glicemico (soprattutto nel contesto della nefropatia diabetica), livello di acido urico e omeostasi acido-base. Recentemente sono stati scoperti alcuni geni responsabili di malattie ereditarie monogeniche come l'ADPKD (PKD1 e PKD2) e la sindrome di Alport (COL4A3/COL4A4/COL4A5). È noto che esiste un'importante eterogeneità fenotipica tra diversi pazienti con la stessa malattia anche nella stessa famiglia a causa della penetranza incompleta [5]. Inoltre, è noto che la familiarità prevale su tutti gli altri fattori di rischio nel predire lo sviluppo dell’ipertensione e la sua progressione verso la CKD. Molte scoperte scientifiche mostrano il legame tra alcuni polimorfismi genetici (ad esempio ACE, adducina) e la gravità della malattia o lo sviluppo di varie complicanze. Esistono ora, sempre più prove scientifiche, che la genetica gioca un ruolo importante anche nello sviluppo e nella progressione della malattia renale multifattoriale con possibili percorsi sia protettivi che promotori. Sembrerebbe quindi che le interazioni tra fattori ambientali e genetici siano responsabili dell’eterogeneità fenotipica della malattia e della sua progressione.

Scopo dello studio:

• Estendere le conoscenze sui modificatori genetici coinvolti nella progressione della malattia per classificare meglio i pazienti in gruppi omogenei in base all’eziologia e ai fattori di rischio concomitanti. A seconda della patologia di base, i pazienti verranno valutati da soli o con la loro famiglia per valutare l'eterogeneità fenotipica.
• Valutare il ruolo dei farmaci che prendono di mira fattori genetici o ambientali.
• Valutare il ruolo del background genetico nello sviluppo di complicanze CV nei pazienti con insufficienza renale cronica sottoposti a dialisi.
• Valutare il ruolo delle cellule progenitrici immature nella progressione della malattia renale.
• Valutare il ruolo dell'Ouabain endogeno per identificare ad aumentato rischio di AKI: 1) Pazienti postoperatori. 2) pazienti con insufficienza cardiaca scompensata sottoposti a intervento chirurgico o PCI. 3) pazienti con shock ipovolemico grave dovuto a cause cardiologiche (ad esempio IMA) o ad altre cause (ad esempio sepsi, crisi ipertensiva) 4) pazienti con cancro ematologico esposti ad agenti chemioterapici o sottoposti a trapianto di midollo osseo allogenico.
• Identificare la presenza di modificatori genetici che influenzano lo sviluppo e la progressione della malattia renale cronica.
• Valutare il ruolo del polimorfismo genetico nella transizione dall'ipertensione alla malattia renale.
• Valutare il ruolo dell’assunzione di sale nel controllo della pressione arteriosa e nella progressione della malattia renale cronica da sola o in presenza di modificatori genetici.
• Valutare il ruolo della restrizione dell'assunzione di proteine ​​nella progressione della malattia renale cronica sia da sola che in presenza di modificatori genetici.
• Identificare le lesioni ossee corticali nella malattia renale cronica
• Valutare il ruolo dei fattori genetici, nutrizionali e biochimici coinvolti nello sviluppo dell'osso corticale
• Valutare il ruolo della genetica nello sviluppo dell'ipertensione nei pazienti sottoposti a trapianto di midollo osseo allogenico.

I polimorfismi genetici che verranno considerati, sulla base delle conoscenze attuali sono:

• Adducina alfa, beta, gamma (ADD1, ADD2, ADD3),
• Sistema renina-angiotensina (RAAS),
• Proteine ​​glomerulari: nefrina, podocina, caderina.
• Sistemi di trasporto tubulare renale (cotrasporto Na-Cl, canale Na, litio, canale Cl, canale K, canale Ca, aminoacidi, trasportatori tubulari specializzati ouabaina, farmaci, digossina, acquaporine, ANP, BNP).
• Geni legati al metabolismo e alla funzione dell'ouabaina endogena (ad esempio LSS) e del Klotho (ad esempio KL).
• Policistina 1, policistina 2 (PKD1 e PKD2), uromodulina, S. di Alport (COL4A3/COL4A4/COL4A5)

Per lo studio di eventuali ulteriori polimorfismi genetici verranno formulate ulteriori modifiche al presente protocollo di ricerca.