Genetyka w postępie nefropatii

Wstęp: W ciągu ostatnich dziesięciu lat we Włoszech obserwowano stopniowy wzrost częstości występowania PChN, a co za tym idzie liczby pacjentów dializowanych (~4% rocznie). Prawdopodobnie wynika to z coraz bardziej starzejącego się społeczeństwa i zachorowalności na choroby układu krążenia (por. Rejestr Lombardii). Do chwili obecnej cukrzyca i choroby układu krążenia są najczęstszą przyczyną schyłkowej niewydolności nerek (ESRD) wymagającej RRT. Niemniej jednak wewnętrzne choroby nerek nadal pozostają ważną przyczyną PChN. W ciągu ostatnich kilku lat zidentyfikowano różne czynniki środowiskowe wpływające na postęp kliniczny choroby nerek: kontrolę ciśnienia krwi, profil lipidowy i glikemiczny (szczególnie w przypadku nefropatii cukrzycowej), poziom kwasu moczowego i homeostazę kwasowo-zasadową. Ostatnio odkryto pewne geny odpowiedzialne za monogenowe choroby dziedziczne, takie jak ADPKD (PKD1 i PKD2) i zespół Alporta (COL4A3/COL4A4/COL4A5). Wiadomo, że pomiędzy różnymi pacjentami z tą samą chorobą, nawet w tej samej rodzinie, występuje istotna różnorodność fenotypowa z powodu niepełnej penetracji [5]. Co więcej, powszechnie wiadomo, że znajomość choroby przewyższa wszystkie inne czynniki ryzyka w przewidywaniu rozwoju nadciśnienia i jego progresji w stronę PChN. Wiele odkryć naukowych wskazuje na związek pomiędzy niektórymi polimorfizmami genetycznymi (np. ACE, adducyna) a ciężkością choroby lub rozwojem różnych powikłań. Obecnie dostępnych jest coraz więcej naukowych dowodów na to, że czynniki genetyczne odgrywają ważną rolę nawet w rozwoju i postępie wieloczynnikowej choroby nerek, zapewniając jednocześnie możliwe szlaki ochronne lub wspomagające. Wydaje się więc, że za heterogeniczność fenotypową choroby i jej postęp odpowiadają interakcje pomiędzy czynnikami środowiskowymi i genetycznymi.

Cel badania:

• Poszerzenie wiedzy na temat modyfikatorów genetycznych biorących udział w progresji choroby, aby lepiej klasyfikować pacjentów w jednorodne grupy w oparciu o etiologię i współistniejące czynniki ryzyka. Zgodnie z podstawową patologią pacjenci będą oceniani samodzielnie lub z rodziną w celu oceny heterogeniczności fenotypowej.
• Ocenić rolę leków ukierunkowanych na czynniki genetyczne lub środowiskowe.
• Ocena roli podłoża genetycznego w rozwoju powikłań sercowo-naczyniowych u pacjentów z przewlekłą chorobą nerek poddawanych dializie.
• Ocenić rolę niedojrzałych komórek progenitorowych w postępie choroby nerek.
• Ocenić rolę endogennej Ouabainy w identyfikacji osób obciążonych zwiększonym ryzykiem AKI: 1) Pacjenci pooperacyjni. 2) pacjenci z niewyrównaną niewydolnością serca poddawani zabiegowi chirurgicznemu lub PCI. 3) pacjenci z ciężkim wstrząsem hipowolemicznym o przyczynach kardiologicznych (np. zawał serca) lub z innych przyczyn (np. posocznica, przełom nadciśnieniowy). 4) pacjenci z nowotworem hematologicznym narażeni na chemioterapeutyki lub poddawani allogenicznemu przeszczepowi szpiku kostnego.
• Identyfikacja obecności modyfikatorów genetycznych wpływających na rozwój i progresję PChN.
• Ocenić rolę polimorfizmu genetycznego w przejściu od nadciśnienia do choroby nerek.
• Ocenić rolę spożycia soli w kontroli ciśnienia krwi i progresji PChN, samodzielnie lub w obecności modyfikatorów genetycznych.
• Ocenić rolę ograniczenia spożycia białka w postępie PChN, zarówno samodzielnie, jak i w obecności modyfikatorów genetycznych.
• Identyfikacja zmian korowych kości w przewlekłej chorobie nerek
• Ocenić rolę czynników genetycznych, żywieniowych i biochemicznych biorących udział w rozwoju kości korowej
• Ocena roli czynników genetycznych w rozwoju nadciśnienia tętniczego u pacjentów, którzy otrzymali allogeniczny przeszczep szpiku kostnego.

Polimorfizmy genetyczne, które zostaną uwzględnione w oparciu o aktualną wiedzę, to:

• Alfa, beta, gamma Adducyna (ADD1, ADD2, ADD3),
• Układ Renin-Angiotensyna (RAAS),
• Białka kłębuszkowe: nefryna, podocyna, kadheryna.
• Systemy transportu kanalikowego w nerkach (kotransport Na-Cl, kanał Na, lit, kanał Cl, kanał K, kanał Ca, aminokwasy, wyspecjalizowane transportery kanalikowe ouabaina, leki, digoksyna, akwaporyny, ANP, BNP).
• Geny powiązane z metabolizmem i funkcją endogennej ouabainy (np. LSS) i Klotho (np. KL).
• Policystyna 1, policystyna 2 (PKD1 i PKD2), uromodullina, S. di Alport (COL4A3/COL4A4/COL4A5)

W celu badania wszelkich dalszych polimorfizmów genetycznych zostaną sformułowane dodatkowe poprawki do niniejszego protokołu badawczego.