Genetiikka nefropatioiden etenemisessä

Taustaa: Viimeisten kymmenen vuoden aikana kroonisen taudin esiintyvyys ja sen seurauksena dialyysipotilaiden määrä (noin 4 % vuodessa) on lisääntynyt asteittain Italiassa. Tämä johtuu luultavasti väestön ikääntymisestä ja sydän- ja verisuonitautien esiintyvyydestä (vrt. Lombardian rekisteri). Diabetes ja sydän- ja verisuonitauti ovat toistaiseksi yleisin aktiivihoitoa vaativan loppuvaiheen munuaissairauden (ESRD) syy. Siitä huolimatta luontaiset munuaissairaudet ovat edelleen tärkeä CKD:n syy. Viime vuosina on tunnistettu erilaisia ​​ympäristötekijöitä, jotka vaikuttavat munuaissairauden kliiniseen etenemiseen: verenpaineen hallinta, lipidi- ja glykeeminen profiili (erityisesti diabeettisen nefropatian yhteydessä), virtsahappotaso ja happo-emäs-homeostaasi. Viime aikoina on löydetty joitakin geenejä, jotka ovat vastuussa monogeenisistä perinnöllisistä sairauksista, kuten ADPKD (PKD1 e PKD2) ja Alportin oireyhtymä (COL4A3/COL4A4/COL4A5). Tiedetään, että samaa sairautta sairastavien potilaiden välillä on merkittävä fenotyyppinen heterogeenisuus, jopa samassa perheessä epätäydellisen penetranssin vuoksi [5]. Lisäksi tiedetään hyvin, että tuttuus dominoi kaikkia muita riskitekijöitä ennakoitaessa verenpainetaudin kehittymistä ja sen etenemistä kohti CKD:tä. Monet tieteelliset havainnot osoittavat yhteyden joidenkin geneettisten polymorfismien (esim. ACE, addukiini) ja taudin vakavuuden tai erilaisten komplikaatioiden kehittymisen välillä. Nyt on yhä enemmän tieteellistä näyttöä siitä, että geneettisillä tekijöillä on tärkeä rooli jopa monitekijäisen munuaissairauden kehittymisessä ja etenemisessä sekä suojaavilla tai edistävillä mahdollisilla tavoilla. Näin ollen näyttää siltä, ​​että ympäristö- ja geneettisten tekijöiden väliset vuorovaikutukset ovat vastuussa taudin fenotyyppisestä heterogeenisyydestä ja sen etenemisestä.

Tutkimuksen tavoite:

• Laajenna tietämystä taudin etenemiseen liittyvistä geneettisistä muuntajista, jotta potilaat voidaan luokitella paremmin homogeenisiin ryhmiin etiologian ja samanaikaisten riskitekijöiden perusteella. Taustalla olevan patologian mukaan potilaat arvioidaan joko yksin tai perheensä kanssa fenotyyppisen heterogeenisyyden arvioimiseksi.
• Arvioi geneettisiin tai ympäristötekijöihin kohdistuvien lääkkeiden roolia.
• Arvioi geenitaustan roolia sydän- ja verisuonitautien komplikaatioiden kehittymisessä dyalisihoitoa saavilla kroonisesti tautipotilailla.
• Arvioi epäkypsien progenitorisolujen roolia munuaissairauden etenemisessä.
• Arvioi endogeenisen Ouabainin rooli AKI:n lisääntyneen riskin tunnistamiseksi: 1) Leikkauksen jälkeiset potilaat. 2) potilaat, joilla on dekompensoitunut sydämen vajaatoiminta ja joille tehdään leikkaus tai PCI. 3) potilaat, joilla on vakava hypovoleeminen sokki, joka johtuu joko kardiologisista syistä (esim. AMI) tai muista syistä (esim. sepsis, hypertensiivinen kriisi) 4) hematologista syöpää sairastavat potilaat, jotka ovat altistuneet kemoterapeuttisille aineille tai joille tehdään allogeeninen luuydinsiirto.
• Tunnista CKD:n kehittymiseen ja etenemiseen vaikuttavien geneettisten muuntajien läsnäolo.
• Arvioi geneettisen polymorfismin roolia siirtymisessä verenpaineesta munuaissairauteen.
• Arvioi suolan saannin rooli verenpaineen säätelyssä ja CKD:n etenemisessä joko yksinään tai geneettisten muuntajien läsnä ollessa.
• Arvioi proteiinin saannin rajoituksen rooli CKD:n etenemisessä joko yksinään tai geneettisten muuntajien läsnä ollessa.
• Tunnista aivokuoren luuvauriot CKD:ssä
• Arvioi aivokuoren luun kehitykseen liittyvien geneettisten, ravitsemuksellisten ja biokemiallisten tekijöiden roolia
• Arvioi geneettisen roolin hypertension kehittymisessä potilailla, joille on tehty allogeeninen luuydinsiirto.

Geneettiset polymorfismit, joita tarkastellaan nykyisen tiedon perusteella, ovat:

• Alfa, beeta, gamma-adduciini (ADD1, ADD2, ADD3),
• Reniini-angiotensiinijärjestelmä (RAAS),
• Glomerulaariset proteiinit: nefriini, podosiini, kadheriini.
• Munuaisten tubulaariset kuljetusjärjestelmät (Na-Cl-yhteiskuljetus, Na-kanava, litium, Cl-kanava, K-kanava, Ca-kanava, aminohapot, erikoistuneet tubulaariset kuljettajat, ouabaiini, lääkkeet, digoksiini, akvaporiinit, ANP, BNP).
• Geenit, jotka liittyvät endogeenisen ouabaiinin (esim. LSS) ja Klothon (esim. KL) aineenvaihduntaan ja toimintaan.
• Polykystiini 1, polykystiini 2 (PKD1 ja PKD2), uromoduliini, S. di Alport (COL4A3/COL4A4/COL4A5)

Mahdollisten muiden geneettisten polymorfismien tutkimista varten tähän tutkimuspöytäkirjaan laaditaan lisämuutoksia.