Genetica in de progressie van nefropathieën

Achtergrond: In de afgelopen tien jaar is er in Italië sprake van een geleidelijke toename van de prevalentie van chronische nierziekte en bijgevolg van het aantal gedialyseerde patiënten (~4% per jaar). Dit is waarschijnlijk te wijten aan de toenemende vergrijzing van de bevolking en de incidentie van CV-ziekten (vgl. Lombardije Register). Tot op heden zijn diabetes en CV-ziekten de meest voorkomende oorzaak van nierziekte in het eindstadium (ESRD), waarvoor RRT nodig is. Niettemin blijven intrinsieke nierziekten nog steeds een belangrijke oorzaak van chronische nierziekte. In de afgelopen paar jaar zijn verschillende omgevingsfactoren geïdentificeerd die de klinische progressie van nierziekten beïnvloeden: controle van de bloeddruk, lipiden- en glycemisch profiel (vooral in de setting van diabetische nefropatie), urinezuurniveau en zuur-base-homeostase. Onlangs zijn er enkele genen gevonden die verantwoordelijk zijn voor monogene erfelijke ziekten zoals ADPKD (PKD1 en PKD2) en het Alport-syndroom (COL4A3/COL4A4/COL4A5). Het is bekend dat er een belangrijke fenotypische heterogeniteit bestaat tussen verschillende patiënten met dezelfde ziekte, zelfs in dezelfde familie, vanwege onvolledige penetrantie [5]. Bovendien is het algemeen bekend dat bekendheid zwaarder weegt dan alle andere risicofactoren bij het voorspellen van de ontwikkeling van hypertensie en de progressie ervan naar chronische nierziekte. Veel wetenschappelijke bevindingen tonen het verband aan tussen sommige genetische polymorfismen (bijv. ACE, adducine) en de ernst van de ziekte of de ontwikkeling van verschillende complicaties. Er is nu steeds meer wetenschappelijk bewijs dat genetische factoren een belangrijke rol spelen, zelfs bij de ontwikkeling en progressie van multifactoriële nierziekte, met zowel beschermende als bevorderende mogelijke routes. Het lijkt er dus op dat interacties tussen omgevings- en genetische factoren verantwoordelijk zijn voor de fenotypische heterogeniteit van ziekten en de progressie ervan.

Doel van de studie:

• Breid de kennis uit over genetische modificatoren die betrokken zijn bij ziekteprogressie om patiënten beter in homogene groepen te classificeren op basis van etiologie en bijkomende risicofactoren. Afhankelijk van de onderliggende pathologie zullen patiënten alleen of samen met hun familie worden beoordeeld om de fenotypische heterogeniteit te evalueren.
• Evalueer de rol van medicijnen die zich richten op genetische of omgevingsfactoren.
• Beoordeel de rol van genetische achtergrond in de ontwikkeling van CV-complicaties bij CKD-patiënten die dyalise ondergaan.
• Beoordeel de rol van onrijpe voorlopercellen bij de progressie van nierziekten.
• Evalueer de rol van endogene Ouabain bij het identificeren van een verhoogd risico op AKI: 1) Postoperatieve patiënten. 2) patiënten met gedecompenseerd hartfalen die een operatie of PCI ondergaan. 3) patiënten met ernstige hypovolemische shock als gevolg van cardiologische oorzaken (bijv. AMI) of andere oorzaken (bijv. sepsis, hypertensieve crisis). 4) patiënten met hematologische kanker die zijn blootgesteld aan chemotherapeutische middelen of die een allogene beenmergtransplantatie ondergaan.
• Identificeer de aanwezigheid van genetische modificatoren die de ontwikkeling en progressie van chronische nierziekte beïnvloeden.
• Evalueer de rol van genetisch polymorfisme in de overgang van hypertensie naar nierziekte.
• Beoordeel de rol van de zoutinname bij de controle van de bloeddruk en de progressie van chronische nierziekte, alleen of in aanwezigheid van genetische modificatoren.
• Evalueer de rol van beperking van de eiwitinname bij de progressie van chronische nierziekte, hetzij alleen, hetzij in aanwezigheid van genetische modificatoren.
• Identificeer corticale botlaesies bij chronische nierziekte
• Beoordeel de rol van genetische, voedings- en biochemische factoren die betrokken zijn bij de ontwikkeling van corticale botten
• Evalueer de rol van genetische factoren bij de ontwikkeling van hypertensie bij patiënten die een allogene beenmergtransplantatie hebben ondergaan.

De genetische polymorfismen die zullen worden overwogen, gebaseerd op de huidige kennis, zijn:

• Alfa-, bèta-, gamma-adducine (ADD1, ADD2, ADD3),
• Renine-angiotensinesysteem (RAAS),
• Glomerulaire eiwitten: nefrine, podocine, cadherine.
• Renale tubulaire transportsystemen (Na-Cl cotransport, Na-kanaal, lithium, Cl-kanaal, K-kanaal, Ca-kanaal, aminozuren, gespecialiseerde tubulaire transporters ouabain, medicijnen, digoxine, aquaporines, ANP, BNP).
• Genen gekoppeld aan het metabolisme en de functie van endogeen ouabaïne (bijv. LSS) en Klotho (bijv. KL).
• Polycystine 1, polycystine 2 (PKD1 en PKD2), uromodulline, S. di Alport (COL4A3/COL4A4/COL4A5)

Voor de studie van eventuele verdere genetische polymorfismen zullen aanvullende wijzigingen in dit onderzoeksprotocol worden geformuleerd.