Genetika v progresi nefropatií

Pozadí: V posledních deseti letech došlo v Itálii k progresivnímu nárůstu prevalence CKD a následně i počtu dialyzovaných pacientů (~4 % ročně). To je pravděpodobně způsobeno stále stárnutím populace a výskytem KV onemocnění (srov. lombardský registr). Diabetes a KV onemocnění jsou dosud nejčastější příčinou konečného onemocnění ledvin (ESRD) vyžadující RRT. Nicméně vnitřní onemocnění ledvin stále zůstávají důležitou příčinou CKD. V posledních několika letech byly identifikovány různé environmentální faktory, které ovlivňují klinickou progresi onemocnění ledvin: kontrola krevního tlaku, lipidový a glykemický profil (zejména u diabetické nefropatie), hladina kyseliny močové a acidobazická homeostáza. Nedávno byly nalezeny některé geny odpovědné za monogenní dědičná onemocnění, jako je ADPKD (PKD1 e PKD2) a Alportův syndrom (COL4A3/COL4A4/COL4A5). Je známo, že existuje významná fenotypová heterogenita mezi různými pacienty se stejným onemocněním i ve stejné rodině kvůli neúplné penetraci [5]. Navíc je dobře známo, že obeznámenost převyšuje všechny ostatní rizikové faktory v predikci rozvoje hypertenze a její progrese směrem k CKD. Mnoho vědeckých poznatků ukazuje souvislost mezi některými genetickými polymorfismy (např. ACE, adducin) a závažností onemocnění nebo rozvojem různých komplikací. V současnosti existuje stále více vědeckých důkazů, že genetika hraje důležitou roli dokonce i ve vývoji a progresi multifaktoriálního onemocnění ledvin s možnými ochrannými nebo podpůrnými možnými cestami. Zdá se tedy, že interakce mezi environmentálními a genetickými faktory jsou zodpovědné za fenotypovou heterogenitu onemocnění a jeho progresi.

Cíl studie:

• Rozšířit znalosti o genetických modifikátorech podílejících se na progresi onemocnění za účelem lepší klasifikace pacientů do homogenních skupin na základě etiologie a doprovodných rizikových faktorů. Podle základní patologie budou pacienti hodnoceni buď samostatně, nebo se svou rodinou, aby se zhodnotila fenotypová heterogenita.
• Vyhodnoťte roli léků, které se zaměřují na genetické nebo environmentální faktory.
• Posoudit roli genetického pozadí ve vývoji KV komplikací u pacientů s CKD podstupujících dialisu.
• Posoudit roli nezralých progenitorových buněk v progresi onemocnění ledvin.
• Zhodnoťte úlohu endogenního Ouabainu k identifikaci zvýšeného rizika AKI: 1) Pooperační pacienti. 2) pacienti s dekompenzovaným srdečním selháním podstupující operaci nebo PCI. 3) pacienti s těžkým hypovolemickým šokem buď z kardiologických příčin (např. AMI) nebo z jiných příčin (např. sepse, hypertenzní krize) 4) pacienti s hematologickou rakovinou vystavení chemoterapeutickým činidlům nebo podstupující alogenní transplantaci kostní dřeně.
• Identifikujte přítomnost genetických modifikátorů ovlivňujících vývoj a progresi CKD.
• Zhodnotit roli genetického polymorfismu při přechodu hypertenze k onemocnění ledvin.
• Posuďte roli příjmu soli při kontrole TK a progresi CKD buď samostatně, nebo v přítomnosti genetických modifikátorů.
• Zhodnoťte roli omezení příjmu bílkovin v progresi CKD buď samostatně, nebo v přítomnosti genetických modifikátorů.
• Identifikujte kortikální kostní léze u CKD
• Posoudit roli genetických, nutričních a biochemických faktorů podílejících se na vývoji kortikální kosti
• Zhodnoťte roli genetiky při rozvoji hypertenze u pacientů, kteří podstoupili alogenní transplantaci kostní dřeně.

Genetické polymorfismy, které budou zvažovány na základě současných znalostí, jsou:

• Alfa, beta, gama Adducin (ADD1, ADD2, ADD3),
• Renin angiotensinový systém (RAAS),
• Glomerulární proteiny: nefrin, podocin, kadherin.
• Renální tubulární transportní systémy (Kotransport Na-Cl, Na kanál, lithium, Cl kanál, K kanál, Ca kanál, Aminokyseliny, specializované tubulární transportéry ouabain, léky, digoxin, aquaporiny, ANP, BNP).
• Geny spojené s metabolismem a funkcí endogenního ouabainu (např. LSS) a Klotho (např. KL).
• Polycystin 1, polycystin 2 (PKD1 a PKD2), uromodulin, S. di Alport (COL4A3/COL4A4/COL4A5)

Pro studium jakýchkoli dalších genetických polymorfismů budou formulovány další dodatky k tomuto výzkumnému protokolu.