En sammenlignende studie av glukokortikoiders effekt ved akutt respiratorisk distress-syndrom

Akutt respiratorisk distress syndrom (ARDS) er en sekundær sykdom som følger - vanligvis innen 6-48 timer - en primær sykdom med multifaktoriell etiologi (oftest lungebetennelse og ekstrapulmonal sepsis) assosiert med alvorlig systemisk betennelse. Inflammatoriske mediatorer som frigjøres til den systemiske sirkulasjonen (systemisk betennelse) fra infeksjonsstedet når den brede pulmonale kapillæroverflaten, og produserer alvorlig og diffus inflammatorisk ekssudat av lungelobene og resulterer i hypoksemisk respirasjonssvikt.

Ved ARDS aktiveres systemisk betennelse av det nukleære faktor-κB (NF-κB) signalsystemet og nedreguleres av aktivert glukokortikoidreseptor α (GRα). Hos disse pasientene fører utilstrekkelig (endogent glukokortikoidaktivert) GRα-mediert nedregulering av proinflammatorisk transkripsjonsfaktor NF-KB i sirkulerende og vevsceller til høyere initiale nivåer og vedvarende økning over tid av plasma- og bronkoalveolære skyllingsmarkører for betennelse, hemostase og vev. reparere. Utilstrekkelig intracellulær GRα-mediert anti-inflammatorisk aktivitet for alvorlighetsgraden av pasientens sykdom ble nylig betegnet som kritisk sykdomsrelatert kortikosteroidinsuffisiens (CIRCI). Eksperimentell og klinisk forskning viser at CIRCI kan forbedres med kvantitativt og tidsmessig adekvat glukokortikoidadministrasjon.

Glukokortikoider brukes ofte hos pasienter med akutt respiratorisk distress syndrom (ARDS) eller i risikosonen for ARDS med foreslåtte mekanismer inkludert reduksjon av lokal lungebetennelse og demping av systemisk immunrespons.

Kliniske studier av glukokortikoider hos pasienter med ARDS eller i risikogruppen for en lungeinfeksjon har hatt blandede resultater, med noen studier som tyder på fordeler og andre viser ingen gunstige effekter. Spesielt har glukokortikoidmiddelet, dosen og varigheten variert mye mellom studier og øker utfordringen med å tolke uenige funn.

I dyremodeller av ARDS reduserte glukokortikoider uttrykket av pro-inflammatoriske mediatorer i lungevev, inkludert TNF-a, IL-1a, IL-1b, IL-6 og IL-12 p40, og reduserer lungeskade gjennom reduksjon av oksygen. radikaler produsert av nøytrofiler. Utover deres antiinflammatoriske effekter under den akutte fasen av betennelse, bidro glukokortikoider også til oppløsning av betennelse, gjennom omprogrammeringseffekter på makrofager.

Glukokortikoider har blitt administrert i to distinkte faser av ARDS, i det tidlige stadiet av ARDS når betennelse forventes å være viktigst og i sen fase av ARDS, når lungefibrose dominerer. De biologiske og patologiske egenskapene til disse to enhetene er svært forskjellige, noe som forklarer de observerte motstridende resultatene i effekten av glukokortikoider i disse to forskjellige tilstandene.

Den tidlige fasen av ARDS er preget av alvorlig alveolar betennelse. Således forventes glukokortikoider, potente antiinflammatoriske midler, teoretisk sett å være relevant behandling for ARDS.

Sen-stadium ARDS karakteriseres histologisk av pågående betennelse med fibroproliferasjon, tilstedeværelse av hyaline membraner og vedvarende diffus alveolær skade, noe som fører til forlenget mekanisk ventilasjon og høyere risiko for død. Den største multisenter placebokontrollerte studien fant ingen bevis for gunstige effekter av glukokortikoider initiert for sent stadium av ARDS.