Een vergelijkende studie van de werkzaamheid van glucocorticoïden bij acuut respiratoir noodsyndroom

Acute Respiratory Distress Syndrome (ARDS) is een secundaire ziekte die doorgaans binnen 6-48 uur volgt op een primaire ziekte met een multifactoriële etiologie (meestal pneumonie en extrapulmonale sepsis) die gepaard gaat met ernstige systemische ontsteking. Ontstekingsmediatoren die vanaf de plaats van infectie in de systemische circulatie (systemische ontsteking) terechtkomen, bereiken het brede longcapillaire oppervlak, produceren ernstig en diffuus inflammatoir exsudaat van de longlobuli en resulteren in hypoxemische respiratoire insufficiëntie.

Bij ARDS wordt systemische ontsteking geactiveerd door het nucleaire factor-KB (NF-KB) signaalsysteem en gedownreguleerd door geactiveerde glucocorticoïdreceptor α (GRα). Bij deze patiënten leidt inadequate (endogene door glucocorticoïden geactiveerde) GRα-gemedieerde neerwaartse regulatie van pro-inflammatoire transcriptiefactor NF-KB in circulerende en weefselcellen tot hogere initiële niveaus en aanhoudende verhoging in de loop van de tijd van plasma- en bronchoalveolaire lavage-markers voor ontsteking, hemostase en weefsel. reparatie. Ontoereikende intracellulaire GRα-gemedieerde ontstekingsremmende activiteit voor de ernst van de ziekte van de patiënt werd onlangs kritische ziektegerelateerde corticosteroïde-insufficiëntie (CIRCI) genoemd. Experimenteel en klinisch onderzoek toont aan dat CIRCI kan worden verbeterd met kwantitatief en temporeel adequate toediening van glucocorticoïden.

Glucocorticoïden worden vaak gebruikt bij patiënten met het acute respiratoire distress syndroom (ARDS) of die risico lopen op ARDS, met voorgestelde mechanismen waaronder vermindering van lokale longontsteking en demping van systemische immuunreacties.

Klinische onderzoeken met glucocorticoïden bij patiënten met ARDS of die risico lopen op een longinfectie hebben gemengde resultaten opgeleverd, waarbij sommige onderzoeken voordelen suggereerden en andere geen gunstige effecten vertoonden. Met name het glucocorticoïde middel, de dosis en de duur ervan varieerden sterk tussen de onderzoeken, waardoor de uitdaging van het interpreteren van tegenstrijdige bevindingen groter werd.

In diermodellen van ARDS verminderden glucocorticoïden de expressie van pro-inflammatoire mediatoren in longweefsel, waaronder TNF-a, IL-1a, IL-1b, IL-6 en IL-12 p40, en vermindert het longletsel door de vermindering van zuurstof. radicalen geproduceerd door neutrofielen. Naast hun ontstekingsremmende effecten tijdens de acute fase van ontsteking, droegen glucocorticoïden ook bij aan het oplossen van ontstekingen, via herprogrammeringseffecten op macrofagen.

Glucocorticoïden zijn toegediend tijdens twee verschillende fasen van ARDS, tijdens de vroege fase van ARDS, wanneer naar verwachting de ontsteking het belangrijkst zal zijn, en tijdens de late fase van ARDS, wanneer longfibrose de overhand heeft. De biologische en pathologische kenmerken van deze twee entiteiten verschillen sterk, wat de waargenomen tegenstrijdige resultaten op het gebied van de effecten van glucocorticoïden in deze twee verschillende omstandigheden verklaart.

De vroege fase van ARDS wordt gekenmerkt door ernstige alveolaire ontsteking. Theoretisch wordt dus verwacht dat glucocorticoïden, krachtige ontstekingsremmende middelen, een relevante behandeling voor ARDS zullen zijn.

ARDS in een laat stadium wordt histologisch gekenmerkt door aanhoudende ontsteking met fibroproliferatie, aanwezigheid van hyaliene membranen en aanhoudende diffuse alveolaire schade, wat leidt tot langdurige mechanische ventilatie en een hoger risico op overlijden. In het grootste placebogecontroleerde onderzoek in meerdere centra werd geen bewijs gevonden voor de gunstige effecten van glucocorticoïden die werden geïnitieerd voor ARDS in een laat stadium.