Badanie porównawcze skuteczności glukokortykoidów w zespole ostrej niewydolności oddechowej

Zespół ostrej niewydolności oddechowej (ARDS) jest chorobą wtórną, następującą zwykle w ciągu 6–48 godzin po chorobie pierwotnej o wieloczynnikowej etiologii (najczęściej zapalenie płuc i posocznica pozapłucna), której towarzyszy ciężki ogólnoustrojowy stan zapalny. Mediatory stanu zapalnego uwalniane do krążenia ogólnoustrojowego (zapalenie ogólnoustrojowe) z miejsca zakażenia docierają do szerokiej powierzchni naczyń włosowatych płuc, wytwarzając ciężki i rozlany wysięk zapalny z płatków płucnych, co powoduje hipoksemiczną niewydolność oddechową.

W ARDS zapalenie ogólnoustrojowe jest aktywowane przez system sygnalizacyjny czynnika jądrowego κB (NF-κB) i regulowane w dół przez aktywowany receptor glukokortykoidowy α (GRα). U tych pacjentów niewystarczająca (aktywowana endogennymi glukokortykoidami) regulacja w dół za pośrednictwem GRα prozapalnego czynnika transkrypcyjnego NF-κB w komórkach krążących i tkankowych prowadzi do wyższych początkowych poziomów i trwałego podwyższenia w czasie markerów stanu zapalnego, hemostazy i tkanki w osoczu i płukaniu oskrzelowo-pęcherzykowym. naprawa. Nieodpowiednie wewnątrzkomórkowe działanie przeciwzapalne, w którym pośredniczy GRα, w stosunku do ciężkości choroby pacjenta, zostało niedawno nazwane krytyczną niedoborem kortykosteroidów związanym z chorobą (CIRCI). Badania eksperymentalne i kliniczne pokazują, że CIRCI można ulepszyć poprzez odpowiednie ilościowe i czasowe podawanie glukokortykoidów.

Glikokortykoidy są powszechnie stosowane u pacjentów z zespołem ostrej niewydolności oddechowej (ARDS) lub pacjentów z grupy ryzyka ARDS, a proponowane mechanizmy obejmują zmniejszenie miejscowego zapalenia płuc i osłabienie ogólnoustrojowej odpowiedzi immunologicznej.

Badania kliniczne glikokortykosteroidów u pacjentów z ARDS lub z grupy ryzyka infekcji płuc dały mieszane wyniki, niektóre badania sugerowały korzyści, a inne nie wykazały żadnego korzystnego działania. Warto zauważyć, że glikokortykoid, dawka i czas trwania leczenia znacznie się różniły w poszczególnych badaniach, co zwiększa wyzwanie w postaci interpretacji rozbieżnych wyników.

W zwierzęcych modelach ARDS glukokortykoidy zmniejszały ekspresję mediatorów prozapalnych w tkance płuc, w tym TNF-a, IL-1a, IL-1b, IL-6 i IL-12 p40 oraz zmniejszały uszkodzenie płuc poprzez redukcję tlenu rodniki wytwarzane przez neutrofile. Oprócz działania przeciwzapalnego w ostrej fazie stanu zapalnego, glukokortykoidy przyczyniają się również do złagodzenia stanu zapalnego poprzez wpływ na przeprogramowanie makrofagów.

Glikokortykoidy podawano w dwóch odrębnych fazach ARDS: we wczesnym stadium ARDS, kiedy oczekuje się, że najważniejsze będzie zapalenie, oraz w późnej fazie ARDS, kiedy dominuje zwłóknienie płuc. Charakterystyka biologiczna i patologiczna tych dwóch jednostek znacznie się różni, co wyjaśnia zaobserwowane sprzeczne wyniki dotyczące działania glukokortykoidów w tych dwóch odrębnych schorzeniach.

Wczesna faza ARDS charakteryzuje się poważnym zapaleniem pęcherzyków płucnych. Zatem teoretycznie oczekuje się, że glukokortykoidy, silne środki przeciwzapalne, będą odpowiednim leczeniem ARDS.

Późne stadium ARDS charakteryzuje się histologicznie utrzymującym się stanem zapalnym z proliferacją fibroproliferacji, obecnością błon szklistych i utrzymującym się rozlanym uszkodzeniem pęcherzyków płucnych, co prowadzi do przedłużonej wentylacji mechanicznej i większego ryzyka śmierci. W największym wieloośrodkowym badaniu kontrolowanym placebo nie znaleziono dowodów na korzystne działanie glikokortykosteroidów zainicjowanych w późnym stadium ARDS.