En sammenlignende undersøgelse af glukokortikoiders effektivitet ved akut respiratorisk distress-syndrom

Akut respiratorisk distress syndrom (ARDS) er en sekundær sygdom, der følger - sædvanligvis inden for 6-48 timer - en primær sygdom af multifaktoriel ætiologi (hyppigst lungebetændelse og ekstrapulmonal sepsis) forbundet med alvorlig systemisk inflammation. Inflammatoriske mediatorer frigivet til det systemiske kredsløb (systemisk inflammation) fra infektionsstedet når den brede pulmonale kapillæroverflade og producerer alvorligt og diffust inflammatorisk ekssudat af lungelobuli og resulterer i hypoxæmisk respirationssvigt.

Ved ARDS aktiveres systemisk inflammation af det nukleære faktor-κB (NF-κB) signalsystem og nedreguleres af aktiveret glukokortikoid receptor α (GRα). Hos disse patienter fører utilstrækkelig (endogen glukokortikoid-aktiveret) GRα-medieret nedregulering af proinflammatorisk transkriptionsfaktor NF-KB i cirkulerende og vævsceller til højere initiale niveauer og vedvarende stigning over tid af plasma- og bronkoalveolære skyllemarkører for inflammation, hæmostase og væv. reparation. Utilstrækkelig intracellulær GRα-medieret antiinflammatorisk aktivitet for sværhedsgraden af ​​patientens sygdom blev for nylig betegnet kritisk sygdomsrelateret kortikosteroidinsufficiens (CIRCI). Eksperimentel og klinisk forskning viser, at CIRCI kan forbedres med kvantitativt og tidsmæssigt tilstrækkelig glukokortikoid administration.

Glukokortikoider er almindeligt anvendt til patienter med akut respiratorisk distress syndrom (ARDS) eller i risiko for ARDS med foreslåede mekanismer, herunder reduktion af lokal lungebetændelse og dæmpning af systemiske immunresponser.

Kliniske forsøg med glukokortikoider hos patienter med ARDS eller i risiko for en lungeinfektion har haft blandede resultater, hvor nogle undersøgelser tyder på fordele, og andre viser ingen gavnlige virkninger. Især har glukokortikoidmidlet, dosis og varighed varieret meget mellem undersøgelser, hvilket øger udfordringen med at fortolke uoverensstemmende resultater.

I dyremodeller af ARDS reducerede glukokortikoider ekspressionen af ​​pro-inflammatoriske mediatorer i lungevæv, herunder TNF-a, IL-1a, IL-1b, IL-6 og IL-12 p40, og reducerer lungeskade gennem reduktion af oxygen radikaler produceret af neutrofiler. Ud over deres anti-inflammatoriske virkninger under den akutte fase af inflammation, bidrog glukokortikoider også til opløsning af inflammation, gennem omprogrammeringseffekter på makrofager.

Glukokortikoider er blevet administreret under to forskellige faser af ARDS, i det tidlige stadium af ARDS, hvor inflammation forventes at være vigtigst, og under den sene fase af ARDS, hvor lungefibrose dominerer. De biologiske og patologiske karakteristika af disse to enheder er meget forskellige, hvilket forklarer de observerede modstridende resultater i virkningerne af glukokortikoider i disse to forskellige tilstande.

Den tidlige fase af ARDS er karakteriseret ved større alveolær inflammation. Således forventes glukokortikoider, potente antiinflammatoriske midler, teoretisk set at være relevant behandling for ARDS.

Senfase ARDS er histologisk karakteriseret ved vedvarende inflammation med fibroproliferation, tilstedeværelse af hyaline membraner og vedvarende diffus alveolær skade, hvilket fører til forlænget mekanisk ventilation og en højere risiko for død. Det største multicenter placebo-kontrollerede forsøg fandt ingen beviser for gavnlige virkninger af glukokortikoider initieret for ARDS i et sent stadium.