En jämförande studie av glukokortikoiders effektivitet vid akut andnödssyndrom

Acute respiratory distress syndrome (ARDS) är en sekundär sjukdom som följer - vanligtvis inom 6-48 timmar - en primär sjukdom av multifaktoriell etiologi (oftast lunginflammation och extrapulmonell sepsis) associerad med allvarlig systemisk inflammation. Inflammatoriska mediatorer som frisätts i den systemiska cirkulationen (systemisk inflammation) från infektionsplatsen når den breda pulmonära kapillärytan, och producerar allvarligt och diffust inflammatoriskt exsudat från lungloberna och resulterar i hypoxemisk andningssvikt.

Vid ARDS aktiveras systemisk inflammation av signalsystemet nuclear factor-KB (NF-KB) och nedregleras av aktiverad glukokortikoidreceptor α (GRα). Hos dessa patienter leder otillräcklig (endogen glukokortikoidaktiverad) GRα-medierad nedreglering av proinflammatorisk transkriptionsfaktor NF-KB i cirkulerande och vävnadsceller till högre initiala nivåer och ihållande förhöjning över tiden av plasma- och bronkoalveolära sköljmarkörer för inflammation, hemostas och vävnad. reparera. Otillräcklig intracellulär GRα-medierad antiinflammatorisk aktivitet för svårighetsgraden av patientens sjukdom kallades nyligen kritisk sjukdomsrelaterad kortikosteroidinsufficiens (CIRCI). Experimentell och klinisk forskning visar att CIRCI kan förbättras med kvantitativt och tidsmässigt adekvat administrering av glukokortikoider.

Glukokortikoider används vanligtvis hos patienter med akut andnödsyndrom (ARDS) eller i riskzonen för ARDS med föreslagna mekanismer inklusive minskning av lokal lunginflammation och dämpning av systemiska immunsvar.

Kliniska prövningar av glukokortikoider hos patienter med ARDS eller i riskzonen för en lunginfektion har haft blandade resultat med vissa studier som tyder på fördelar och andra visar inga positiva effekter. Noterbart har glukokortikoidmedlet, dos och varaktighet varierat kraftigt mellan studier och ökat utmaningen att tolka disharmoniska fynd.

I djurmodeller av ARDS minskade glukokortikoider uttrycket av pro-inflammatoriska mediatorer i lungvävnad, inklusive TNF-a, IL-1a, IL-1b, IL-6 och IL-12 p40, och minskar lungskador genom reduktion av syre radikaler som produceras av neutrofiler. Utöver deras antiinflammatoriska effekter under den akuta fasen av inflammation, bidrog glukokortikoider också till upplösningen av inflammation, genom omprogrammeringseffekter på makrofager.

Glukokortikoider har administrerats under två distinkta faser av ARDS, under det tidiga skedet av ARDS då inflammation förväntas vara som viktigast och under den sena fasen av ARDS, då lungfibros dominerar. De biologiska och patologiska egenskaperna hos dessa två enheter skiljer sig mycket åt, vilket förklarar de observerade motstridiga resultaten i effekterna av glukokortikoider i dessa två distinkta tillstånd.

Den tidiga fasen av ARDS kännetecknas av stor alveolär inflammation. Således förväntas glukokortikoider, potenta antiinflammatoriska medel, teoretiskt sett vara relevant behandling för ARDS.

ARDS i det sena stadiet kännetecknas histologiskt av pågående inflammation med fibroproliferation, närvaro av hyalina membran och ihållande diffus alveolär skada, vilket leder till förlängd mekanisk ventilation och en högre risk för dödsfall. Den största multicenter placebokontrollerade studien, fann inga bevis för positiva effekter av glukokortikoider initierade för ARDS i sent skede.