Aktivering av immunresponsen ved ovariekreft (RENAISSANCE)

BESKRIVELSE AV PROBLEMET

Eggstokkreft (OC) er en av de mest dødelige kreftformene på grunn av sent stadium av sykdom ved diagnose. Standard terapi består av debulking kirurgi og kjemoterapi. Til tross for denne aggressive behandlingen, oppstår imidlertid tilbakevendende sykdom nesten uten unntak, noe som resulterer i en femårs overlevelsesrate på omtrent 30 %. Immunterapi kan være en måte å øke overlevelsen hos OC-pasienter. En viktig barriere for en vellykket implementering av kreftimmunterapi for eggstokkreftpasienter er imidlertid det immunsuppressive tumormikromiljøet.

FORSKNINGSRETNING

Tumorrelatert betennelse er et av kjennetegnene ved kreft generelt. Medfødt immunitet er spesifikt en fellesnevner som er involvert i patogenesen av OC. For å forbedre pasientens resultat og identifisere nye terapeutiske mål, trenger man en dypere forståelse av de tumorinduserte endringene i benmargens myeloide stamceller.

HYPOTESE

Det antas at OC og dens progresjon er sterkt påvirket av myeloide celler og deres stamceller, hovedsakelig gjennom defekte trente immunitetsresponser. Det antas at OC-pasienter lider av en undertrykkende trent immunitetsfenotype. I fremtiden kan terapeutisk målretting av trent immunitet bli utforsket for å utvikle nye immunterapier for svulster som er motstandsdyktige mot konvensjonell behandling.

OBJEKTIV

Å karakterisere og fenotypere immuntilstanden til OC-pasienter sammenlignet med kontroller uten kreft, og dermed fokusere på de hematopoietiske organene og immuncellene som stammer fra disse organene.

Dette vil bli utført ved å vurdere den transkripsjonelle, epigenetiske og funksjonelle programmeringen av sirkulerende monocytter og myeloide stamceller i OC.

STUDIEDESIGN

Etterforsker-initiert, multi-senter utforskende tverrsnittsstudie ved Catharina sykehus Eindhoven, Radboud University Medical Center og Eindhoven University of Technology.

STUDIEBEFOLKNING

Følgende pasienter vil bli inkludert i studien:

• Gruppe 1. Pasienter med OC som gjennomgår primær debulking-operasjon (N=30)
• Gruppe 2. Pasienter med OC som gjennomgår intervall debulking kirurgi (N=30)
• Gruppe 3. Kontroller som blod- og benmargsgivere (N=30)

HOVEDSTUDIEPARAMETRE/ENDEPUNKTER

Primære endepunkter: transkripsjonell, epigenetisk og funksjonell signatur av sirkulerende monocytter og myeloide stamceller. For transkripsjonsmarkører vil differensielt uttrykte gener mellom de forskjellige gruppene være i fokus, med særlig vekt på antigenpresentasjon og prosesseringsveier, inflammatoriske veier (f.eks. NF-kB), metabolske veier og enzymer, og mønstergjenkjenningsreseptor (PRR). signaloverføring. For epigenetiske markører vil fokuset være på tre histonmerker som er positivt assosiert med genuttrykk og trent immunitet: H3K4me3, som markerer promotorer; H3K4me1, som markerer distale regulatoriske elementer (forsterkere); og H3K27ac, som markerer aktive promotere og enhancers. For funksjonelle markører vil fokus være på graden av trent immunitetsrespons in vitro.