AKTIVACE imunitní odpovědi u rakoviny vaječníků (RENAISSANCE)

POPIS PROBLÉMU

Rakovina vaječníků (OC) je jednou z nejsmrtelnějších rakovin v důsledku pozdního stadia onemocnění při diagnóze. Standardní terapie se skládá z debulking chirurgie a chemoterapie. Navzdory této agresivní léčbě se však téměř vždy vyskytuje recidivující onemocnění, což vede k pětileté míře přežití přibližně 30 %. Imunoterapie by mohla být cestou ke zvýšení přežití u pacientů s OC. Hlavní překážkou úspěšného nasazení protinádorové imunoterapie u pacientek s rakovinou vaječníků je však imunosupresivní nádorové mikroprostředí.

SMĚR VÝZKUMU

Zánět související s nádorem je jedním z charakteristických znaků rakoviny obecně. Vrozená imunita je specificky společným jmenovatelem, který se podílí na patogenezi OC. Ke zlepšení pacientova výsledku a identifikaci nových terapeutických cílů je třeba hlouběji porozumět nádorovým změnám v myeloidních progenitorových buňkách kostní dřeně.

HYPOTÉZA

Předpokládá se, že OC a její progrese jsou silně ovlivněny myeloidními buňkami a jejich progenitory, zejména prostřednictvím defektních trénovaných imunitních odpovědí. Předpokládá se, že pacienti s OC trpí fenotypem supresivní trénované imunity. V budoucnu by mohlo být prozkoumáno terapeutické zacílení trénované imunity s cílem vyvinout nové imunoterapie pro nádory, které jsou odolné vůči konvenční léčbě.

OBJEKTIVNÍ

Charakterizovat a fenotypovat imunitní stav pacientů s OC ve srovnání s kontrolami bez rakoviny, a tím se zaměřit na hematopoetické orgány a imunitní buňky pocházející z těchto orgánů.

To bude provedeno hodnocením transkripčního, epigenetického a funkčního programování cirkulujících monocytů a myeloidních progenitorových buněk v OC.

STUDIJNÍ DESIGN

Vyšetřovatelem iniciovaná multicentrická explorativní průřezová studie v nemocnici Catharina v Eindhovenu, Radboud University Medical Center a Eindhoven University of Technology.

STUDIJNÍ POPULACE

Do studie budou zahrnuti následující pacienti:

• Skupina 1. Pacienti s OC, kteří podstoupili primární operaci debulkingu (N=30)
• Skupina 2. Pacienti s OC, kteří podstoupí intervalový debulking chirurgický zákrok (N=30)
• Skupina 3. Kontroly jako dárci krve a kostní dřeně (N=30)

HLAVNÍ PARAMETRY/KONCOVÉ BODY STUDIE

Primární cíle: transkripční, epigenetický a funkční podpis cirkulujících monocytů a myeloidních progenitorů. U transkripčních markerů budou středem pozornosti odlišně exprimované geny mezi různými skupinami, se zvláštním důrazem na dráhy prezentace a zpracování antigenu, zánětlivé dráhy (např. NF-kB), metabolické dráhy a enzymy a receptor pro rozpoznávání vzorů (PRR). přenos signálu. U epigenetických markerů se zaměříme na tři histonové značky pozitivně spojené s genovou expresí a trénovanou imunitou: H3K4me3, která označuje promotory; H3K4me1, který označuje distální regulační prvky (enhancery); a H3K27ac, který označuje aktivní promotory a zesilovače. U funkčních markerů bude důraz kladen na stupeň trénované imunitní odpovědi in vitro.