ACtivando la respuesta inmune en el cáncer de ovario (RENAISSANCE)
Estudio sobre activación de la respuesta inmune en el cáncer de ovario (ACTION)
El objetivo de este estudio transversal exploratorio multicéntrico es caracterizar y fenotipar el estado inmunológico de pacientes con cáncer de ovario (OC) en comparación con controles sin cáncer, centrándose así en los órganos hematopoyéticos y las células inmunitarias que se originan en estos órganos. Esto se ejecutará evaluando la programación transcripcional, epigenética y funcional de monocitos circulantes y células progenitoras mieloides en OC.
Se plantea la hipótesis de que la OC y su progresión están fuertemente influenciadas por las células mieloides y sus progenitores, principalmente a través de respuestas inmunitarias entrenadas defectuosas. Se plantea la hipótesis de que los pacientes con OC sufren de un fenotipo de inmunidad supresora entrenada.
Los investigadores compararán (1) pacientes con OC que se someten a una cirugía citorreductora primaria y (2) pacientes con OC que se someten a una cirugía citorreductora de intervalo con (3) controles como donantes de sangre y médula ósea para ver si existen diferencias entre los factores transcripcional, epigenético y firma funcional de i) monocitos circulantes e intraabdominales y ii) células progenitoras mieloides de la médula ósea y del bazo.
Los participantes obtendrán:
- punción de vena
- Aspiración de médula ósea
- Biopsia tumoral (solo casos)
- Biopsia de bazo (solo casos)
Además, se enviará líquido peritoneal para análisis en todos los pacientes.
Descripción general del estudio
Estado
Condiciones
Descripción detallada
DESCRIPCIÓN DEL PROBLEMA
El cáncer de ovario (OC) es uno de los cánceres más letales debido a la etapa avanzada de la enfermedad en el momento del diagnóstico. El tratamiento estándar consiste en cirugía citorreductora y quimioterapia. Sin embargo, a pesar de este tratamiento agresivo, casi invariablemente se produce enfermedad recurrente, lo que da como resultado una tasa de supervivencia a cinco años de aproximadamente el 30%. La inmunoterapia podría ser una forma de aumentar la supervivencia en pacientes con OC. Sin embargo, una barrera importante para el despliegue exitoso de la inmunoterapia contra el cáncer en pacientes con cáncer de ovario es el microambiente tumoral inmunosupresor.
DIRECCIÓN DE LA INVESTIGACIÓN
La inflamación relacionada con los tumores es una de las características distintivas de los cánceres en general. La inmunidad innata específicamente es un denominador común que participa en la patogénesis de la OC. Para mejorar el resultado del paciente e identificar nuevos objetivos terapéuticos, se necesita una comprensión más profunda de los cambios inducidos por tumores en las células progenitoras mieloides de la médula ósea.
HIPÓTESIS
Se plantea la hipótesis de que la OC y su progresión están fuertemente influenciadas por las células mieloides y sus progenitores, principalmente a través de respuestas inmunitarias entrenadas defectuosas. Se plantea la hipótesis de que los pacientes con OC sufren de un fenotipo de inmunidad supresora entrenada. En el futuro, se podría explorar la orientación terapéutica de la inmunidad entrenada para desarrollar nuevas inmunoterapias para tumores que son refractarios al tratamiento convencional.
OBJETIVO
Caracterizar y fenotipar el estado inmunológico de pacientes con OC en comparación con controles sin cáncer, centrándose así en los órganos hematopoyéticos y las células inmunes que se originan en estos órganos.
Esto se ejecutará evaluando la programación transcripcional, epigenética y funcional de monocitos circulantes y células progenitoras mieloides en OC.
DISEÑO DEL ESTUDIO
Estudio transversal exploratorio multicéntrico iniciado por un investigador en el hospital Catharina de Eindhoven, el Centro Médico de la Universidad de Radboud y la Universidad Tecnológica de Eindhoven.
POBLACIÓN DE ESTUDIO
Los siguientes pacientes se incluirán en el estudio:
- Grupo 1. Pacientes con CO sometidos a cirugía citorreductora primaria (N=30)
- Grupo 2. Pacientes con OC sometidos a cirugía citorreductora a intervalos (N=30)
- Grupo 3. Controles como donantes de sangre y médula ósea (N=30)
PRINCIPALES PARÁMETROS/PUNTOS FINALES DEL ESTUDIO
Criterios de valoración principales: firma transcripcional, epigenética y funcional de monocitos circulantes y progenitores mieloides. Para los marcadores transcripcionales, el enfoque se centrará en los genes expresados diferencialmente entre los diferentes grupos, con especial énfasis en las vías de presentación y procesamiento de antígenos, las vías inflamatorias (p. ej., NF-kB), las vías metabólicas y las enzimas, y el receptor de reconocimiento de patrones (PRR). transducción de señales. Para los marcadores epigenéticos, la atención se centrará en tres marcas de histonas asociadas positivamente con la expresión genética y la inmunidad entrenada: H3K4me3, que marca los promotores; H3K4me1, que marca elementos reguladores distales (potenciadores); y H3K27ac, que marca promotores y potenciadores activos. Para los marcadores funcionales, la atención se centrará en el grado de respuesta de inmunidad entrenada in vitro.
Tipo de estudio
Inscripción (Estimado)
Fase
- No aplica
Contactos y Ubicaciones
Estudio Contacto
- Nombre: Jurgen Piek, MD, PhD
- Número de teléfono: 00310402399300
- Correo electrónico: jurgen.piek@catharinaziekenhuis.nl
Copia de seguridad de contactos de estudio
- Nombre: Noortje Voeten, MD
- Número de teléfono: 00310402399300
- Correo electrónico: noortje.voeten@catharinaziekenhuis.nl
Ubicaciones de estudio
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North Brabant
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Eindhoven, North Brabant, Países Bajos, 5623EJ
- Reclutamiento
- Catharina Hospital
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Contacto:
- Jurgen M Piek, MD. PhD.
- Número de teléfono: 0031040 239 9111
- Correo electrónico: jurgen.piek@catharinaziekenhuis.nl
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Criterios de participación
Criterio de elegibilidad
Edades elegibles para estudiar
- Adulto
- Adulto Mayor
Acepta Voluntarios Saludables
Descripción
Criterios de inclusión:
- Los sujetos deben tener al menos 18 años y ser mentalmente competentes;
- Pacientes recién diagnosticados con OC que se someten a una cirugía citorreductora primaria o pacientes con OC que están programados para una citorreducción a intervalos;
- Controles: mujeres sometidas a cirugía por afecciones ginecológicas benignas bajo anestesia general.
Criterios de exclusión:
- Mentalmente incompetente;
- Embarazada o amamantando;
- Inflamatorio conocido de enfermedades infecciosas o un estado inmunosupresor;
- Usar medicamentos que interfieran con el sistema inmunológico;
- Comorbilidades graves: otras neoplasias malignas activas (excepto carcinoma de células basales y otros carcinomas in situ);
- Patología psiquiátrica grave;
- Un consumo de alcohol autoinformado de >21 unidades por semana.
Plan de estudios
¿Cómo está diseñado el estudio?
Detalles de diseño
- Propósito principal: Otro
- Asignación: No aleatorizado
- Modelo Intervencionista: Asignación paralela
- Enmascaramiento: Ninguno (etiqueta abierta)
Armas e Intervenciones
Grupo de participantes/brazo |
Intervención / Tratamiento |
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Experimental: Grupo 1
Pacientes con OC sometidos a cirugía citorreductora primaria
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Se recolectará líquido peritoneal durante la cirugía.
Cirujanos experimentados obtendrán muestras de bazo durante la cirugía de reducción de volumen.
Las células mononucleares del bazo se aislarán utilizando Ficoll-Paque y las células progenitoras se enriquecerán mediante selección positiva con perlas CD34 mediante MACS.
Las subpoblaciones celulares se purificarán aún más mediante la selección negativa de monocitos con perlas PanMonopathy mediante MACS.
La composición de las células progenitoras se identificará mediante citometría de flujo.
Se realizarán ensayos de proliferación de HSPC (ensayos de UFC estándar) para evaluar el potencial de formación de colonias mieloides.
Además, se realizarán secuenciación de ARN unicelular y evaluación epigenética (ATAC-seq, ChIP-seq, metilación del ADN).
Durante la cirugía de reducción de volumen, cirujanos experimentados eliminarán todo el tejido tumoral visible.
Durante la cirugía de reducción, se realizará una biopsia omental.
Las muestras de médula ósea se obtendrán del esternón o de la cresta ilíaca según la práctica estándar por operadores experimentados durante la cirugía que los pacientes se someterán como parte de su tratamiento médico.
Las células mononucleares de médula ósea se aislarán usando Ficoll-Paque y las células progenitoras se enriquecerán usando selección positiva con perlas CD34 mediante MACS.
La composición de células progenitoras se identificará usando citometría de flujo.
Se realizarán ensayos de proliferación de células progenitoras hematopoyéticas (ensayos CFU estándar) para evaluar el potencial de formación de colonias mieloides.
Además, se realizarán secuenciación de ARN de una sola célula y evaluación epigenética (ATAC-seq, ChIP-seq, metilación del ADN).
Se recogerá sangre completa y se aislarán células mononucleares de sangre periférica (PBMC) utilizando Ficoll-Paque.
Las subpoblaciones celulares se purificarán mediante selección negativa de monocitos con perlas PanMonocyte por MACS. |
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Experimental: Grupo 2
Pacientes con OC que se someten a cirugía citorreductora a intervalos
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Se recolectará líquido peritoneal durante la cirugía.
Cirujanos experimentados obtendrán muestras de bazo durante la cirugía de reducción de volumen.
Las células mononucleares del bazo se aislarán utilizando Ficoll-Paque y las células progenitoras se enriquecerán mediante selección positiva con perlas CD34 mediante MACS.
Las subpoblaciones celulares se purificarán aún más mediante la selección negativa de monocitos con perlas PanMonopathy mediante MACS.
La composición de las células progenitoras se identificará mediante citometría de flujo.
Se realizarán ensayos de proliferación de HSPC (ensayos de UFC estándar) para evaluar el potencial de formación de colonias mieloides.
Además, se realizarán secuenciación de ARN unicelular y evaluación epigenética (ATAC-seq, ChIP-seq, metilación del ADN).
Durante la cirugía de reducción de volumen, cirujanos experimentados eliminarán todo el tejido tumoral visible.
Durante la cirugía de reducción, se realizará una biopsia omental.
Las muestras de médula ósea se obtendrán del esternón o de la cresta ilíaca según la práctica estándar por operadores experimentados durante la cirugía que los pacientes se someterán como parte de su tratamiento médico.
Las células mononucleares de médula ósea se aislarán usando Ficoll-Paque y las células progenitoras se enriquecerán usando selección positiva con perlas CD34 mediante MACS.
La composición de células progenitoras se identificará usando citometría de flujo.
Se realizarán ensayos de proliferación de células progenitoras hematopoyéticas (ensayos CFU estándar) para evaluar el potencial de formación de colonias mieloides.
Además, se realizarán secuenciación de ARN de una sola célula y evaluación epigenética (ATAC-seq, ChIP-seq, metilación del ADN).
Se recogerá sangre completa y se aislarán células mononucleares de sangre periférica (PBMC) utilizando Ficoll-Paque.
Las subpoblaciones celulares se purificarán mediante selección negativa de monocitos con perlas PanMonocyte por MACS. |
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Comparador activo: Grupo 3
Controles como donantes de sangre y médula ósea
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Se recolectará líquido peritoneal durante la cirugía.
Las muestras de médula ósea se obtendrán del esternón o de la cresta ilíaca según la práctica estándar por operadores experimentados durante la cirugía que los pacientes se someterán como parte de su tratamiento médico.
Las células mononucleares de médula ósea se aislarán usando Ficoll-Paque y las células progenitoras se enriquecerán usando selección positiva con perlas CD34 mediante MACS.
La composición de células progenitoras se identificará usando citometría de flujo.
Se realizarán ensayos de proliferación de células progenitoras hematopoyéticas (ensayos CFU estándar) para evaluar el potencial de formación de colonias mieloides.
Además, se realizarán secuenciación de ARN de una sola célula y evaluación epigenética (ATAC-seq, ChIP-seq, metilación del ADN).
Se recogerá sangre completa y se aislarán células mononucleares de sangre periférica (PBMC) utilizando Ficoll-Paque.
Las subpoblaciones celulares se purificarán mediante selección negativa de monocitos con perlas PanMonocyte por MACS. |
¿Qué mide el estudio?
Medidas de resultado primarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
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Composición celular de órganos inmunes mediante citometría de flujo.
Periodo de tiempo: 3 años incluida la fase de evaluación
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El número y las proporciones de diferentes tipos de células madre e inmunes se determinarán utilizando marcadores de proteínas celulares generales en combinación con citometría de flujo.
Se realizarán análisis de sangre, bazo, médula ósea y líquido intraperitoneal.
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3 años incluida la fase de evaluación
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Composición celular y estado epigenético de células de órganos inmunes mediante secuenciación ATAC y ARN.
Periodo de tiempo: 3 años incluida la fase de evaluación
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Las proporciones celulares y el perfil epigenético de las células inmunitarias en la sangre, el tumor, la médula ósea y el bazo se analizarán mediante ARN unicelular y secuenciación ATAC unicelular.
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3 años incluida la fase de evaluación
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Respuesta de inmunidad entrenada
Periodo de tiempo: 3 años incluyendo la fase de evaluación
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Nos centramos en el grado de respuesta de inmunidad entrenada tras la estimulación ex vivo con inductores de inmunidad entrenada y medido como la concentración de citocinas inflamatorias y la producción de ROS.
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3 años incluyendo la fase de evaluación
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Colaboradores e Investigadores
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Fechas de registro del estudio
Fechas importantes del estudio
Inicio del estudio (Actual)
Finalización primaria (Estimado)
Finalización del estudio (Estimado)
Fechas de registro del estudio
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Primero enviado que cumplió con los criterios de control de calidad
Publicado por primera vez (Actual)
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Última actualización enviada que cumplió con los criterios de control de calidad
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Términos relacionados con este estudio
Palabras clave
Términos MeSH relevantes adicionales
- Enfermedades urogenitales
- Enfermedades Genitales
- Enfermedades del sistema endocrino
- Neoplasias urogenitales
- Neoplasias por sitio
- Neoplasias
- Enfermedades urogenitales femeninas
- Enfermedades urogenitales femeninas y complicaciones del embarazo
- Enfermedades Genitales Femeninas
- Neoplasias de glándulas endocrinas
- Enfermedades Ováricas
- Enfermedades anexiales
- Neoplasias Genitales Femeninas
- Trastornos gonadales
- Neoplasias Ováricas
Otros números de identificación del estudio
- NL8439200023
Plan de datos de participantes individuales (IPD)
¿Planea compartir datos de participantes individuales (IPD)?
Información sobre medicamentos y dispositivos, documentos del estudio
Estudia un producto farmacéutico regulado por la FDA de EE. UU.
Estudia un producto de dispositivo regulado por la FDA de EE. UU.
producto fabricado y exportado desde los EE. UU.
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