Ativando a resposta imunológica no câncer de ovário (RENAISSANCE)

DESCRIÇÃO DO PROBLEMA

O câncer de ovário (CO) é um dos cânceres mais letais devido ao estágio avançado da doença no momento do diagnóstico. A terapia padrão consiste em cirurgia de citorredução e quimioterapia. No entanto, apesar deste tratamento agressivo, a doença recorrente ocorre quase invariavelmente, resultando numa taxa de sobrevivência de cinco anos de aproximadamente 30%. A imunoterapia pode ser uma forma de aumentar a sobrevida em pacientes com CO. No entanto, uma barreira importante para uma implantação bem-sucedida da imunoterapia contra o câncer em pacientes com câncer de ovário é o microambiente tumoral imunossupressor.

DIREÇÃO DE PESQUISA

A inflamação relacionada ao tumor é uma das características dos cânceres em geral. A imunidade inata, especificamente, é um denominador comum que está envolvido na patogênese do CO. Para melhorar o resultado do paciente e identificar novos alvos terapêuticos, é necessária uma compreensão mais profunda das alterações induzidas pelo tumor nas células progenitoras mieloides da medula óssea.

HIPÓTESE

Supõe-se que o CO e sua progressão sejam fortemente influenciados pelas células mieloides e seus progenitores, principalmente através de respostas imunes treinadas defeituosas. Supõe-se que os pacientes com CO sofram de um fenótipo de imunidade supressiva treinada. No futuro, o direcionamento terapêutico da imunidade treinada poderá ser explorado para desenvolver novas imunoterapias para tumores refratários ao tratamento convencional.

OBJETIVO

Caracterizar e fenotipar o estado imunológico de pacientes com CO em comparação com controles sem câncer, focando assim nos órgãos hematopoiéticos e nas células imunológicas originárias desses órgãos.

Isso será executado avaliando a programação transcricional, epigenética e funcional de monócitos circulantes e células progenitoras mieloides em OC.

DESENHO DE ESTUDO

Estudo transversal exploratório multicêntrico iniciado pelo investigador no hospital Catharina Eindhoven, Radboud University Medical Center e Eindhoven University of Technology.

POPULAÇÃO DO ESTUDO

Os seguintes pacientes serão incluídos no estudo:

• Grupo 1. Pacientes com CO submetidos à cirurgia de citorredução primária (N=30)
• Grupo 2. Pacientes com CO submetidos à cirurgia de citorredução intervalada (N=30)
• Grupo 3. Controles como doadores de sangue e medula óssea (N=30)

PRINCIPAIS PARÂMETROS/PARÂMETROS DO ESTUDO

Endpoints primários: assinatura transcricional, epigenética e funcional de monócitos circulantes e progenitores mieloides. Para marcadores transcricionais, o foco será genes expressos diferencialmente entre os diferentes grupos, com ênfase particular nas vias de apresentação e processamento de antígenos, vias inflamatórias (por exemplo, NF-kB), vias metabólicas e enzimas e receptor de reconhecimento de padrões (PRR). transdução de sinal. Para marcadores epigenéticos, o foco estará em três marcas de histonas positivamente associadas à expressão gênica e imunidade treinada: H3K4me3, que marca promotores; H3K4me1, que marca elementos regulatórios distais (potenciadores); e H3K27ac, que marca promotores e intensificadores ativos. Para marcadores funcionais, o foco estará no grau de resposta imune treinada in vitro.