Aktivering af immunresponsen i ovariecancer (RENAISSANCE)

BESKRIVELSE AF PROBLEMET

Kræft i æggestokkene (OC) er en af ​​de mest dødelige kræftformer på grund af det sene stadium af sygdommen ved diagnosen. Standardterapi består af debulking-kirurgi og kemoterapi. Men på trods af denne aggressive behandling forekommer tilbagevendende sygdom næsten uvægerligt, hvilket resulterer i en fem-års overlevelsesrate på ca. 30 %. Immunterapi kunne være en måde at øge overlevelsen hos patienter med OC. En væsentlig barriere for en vellykket implementering af cancerimmunterapi til ovariecancerpatienter er imidlertid det immunsuppressive tumormikromiljø.

FORSKNINGSRETNING

Tumorrelateret betændelse er et af kendetegnene for kræftsygdomme generelt. Medfødt immunitet er specifikt en fællesnævner, der er involveret i patogenesen af ​​OC. For at forbedre patientens resultat og identificere nye terapeutiske mål, har man brug for en dybere forståelse af de tumor-inducerede ændringer i knoglemarvens myeloide stamceller.

HYPOTESE

Det er en hypotese, at OC og dets progression er stærkt påvirket af myeloidceller og deres stamceller, hovedsageligt gennem defekte trænede immunitetsresponser. Det er en hypotese, at OC-patienter lider af en undertrykkende trænet immunitetsfænotype. I fremtiden kan terapeutisk målretning af trænet immunitet udforskes for at udvikle nye immunterapier til tumorer, der er modstandsdygtige over for konventionel behandling.

OBJEKTIV

At karakterisere og fænotypere OC-patienters immuntilstand sammenlignet med kontroller uden cancer, og derved fokusere på de hæmatopoietiske organer og de immunceller, der stammer fra disse organer.

Dette vil blive udført ved at vurdere den transkriptionelle, epigenetiske og funktionelle programmering af cirkulerende monocytter og myeloide progenitorceller i OC.

STUDIEDESIGN

Investigator-initieret, multi-center eksplorativ tværsnitsundersøgelse på Catharina hospitalet Eindhoven, Radboud University Medical Center og Eindhoven University of Technology.

STUDIEBEFOLKNING

Følgende patienter vil blive inkluderet i undersøgelsen:

• Gruppe 1. Patienter med OC, som gennemgår primær debulking-operation (N=30)
• Gruppe 2. Patienter med OC, der gennemgår interval-debulking-kirurgi (N=30)
• Gruppe 3. Kontroller som blod- og knoglemarvsdonorer (N=30)

HOVEDSTUDIEPARAMETRE/ENDPOINTS

Primære endepunkter: transkriptionel, epigenetisk og funktionel signatur af cirkulerende monocytter og myeloide progenitorer. For transkriptionelle markører vil differentielt udtrykte gener mellem de forskellige grupper være i fokus, med særlig vægt på antigenpræsentation og behandlingsveje, inflammatoriske veje (f.eks. NF-kB), metaboliske veje og enzymer og mønstergenkendelsesreceptor (PRR). signaltransduktion. For epigenetiske markører vil fokus være på tre histonmærker, der er positivt forbundet med genekspression og trænet immunitet: H3K4me3, som markerer promotorer; H3K4me1, som markerer distale regulatoriske elementer (forstærkere); og H3K27ac, som markerer aktive promotorer og forstærkere. For funktionelle markører vil fokus være på graden af ​​trænet immunitetsrespons in vitro.