Attivare la risposta immunitaria nel cancro ovarico (RENAISSANCE)

DESCRIZIONE DEL PROBLEMA

Il cancro ovarico (OC) è uno dei tumori più letali a causa dello stadio avanzato della malattia al momento della diagnosi. La terapia standard consiste nella chirurgia di debulking e nella chemioterapia. Tuttavia, nonostante questo trattamento aggressivo, quasi invariabilmente si verificano recidive della malattia, con un tasso di sopravvivenza a cinque anni di circa il 30%. L’immunoterapia potrebbe essere un modo per aumentare la sopravvivenza nei pazienti con OC. Tuttavia, uno dei principali ostacoli al successo dell’immunoterapia antitumorale nelle pazienti affette da cancro ovarico è il microambiente tumorale immunosoppressore.

DIREZIONE DELLA RICERCA

L’infiammazione correlata al tumore è uno dei tratti distintivi dei tumori in generale. L'immunità innata nello specifico è un denominatore comune coinvolto nella patogenesi dell'OC. Per migliorare l'esito del paziente e identificare nuovi bersagli terapeutici, è necessaria una comprensione più profonda dei cambiamenti indotti dal tumore nelle cellule progenitrici mieloidi del midollo osseo.

IPOTESI

Si ipotizza che l'OC e la sua progressione siano fortemente influenzati dalle cellule mieloidi e dai loro progenitori, principalmente attraverso risposte immunitarie addestrate difettose. Si ipotizza che i pazienti con OC soffrano di un fenotipo immunitario addestrato soppressivo. In futuro, si potrebbe esplorare il targeting terapeutico dell’immunità addestrata per sviluppare nuove immunoterapie per i tumori refrattari al trattamento convenzionale.

OBIETTIVO

Caratterizzare e fenotipizzare lo stato immunitario dei pazienti con OC rispetto ai controlli senza cancro, concentrandosi quindi sugli organi emopoietici e sulle cellule immunitarie provenienti da questi organi.

Ciò verrà eseguito valutando la programmazione trascrizionale, epigenetica e funzionale dei monociti circolanti e delle cellule progenitrici mieloidi nell'OC.

PROGETTAZIONE DI STUDIO

Studio trasversale esplorativo multicentrico avviato dai ricercatori presso l'ospedale Catharina di Eindhoven, il Radboud University Medical Center e l'Università della Tecnologia di Eindhoven.

POPOLAZIONE IN STUDIO

Saranno inclusi nello studio i seguenti pazienti:

• Gruppo 1. Pazienti con OC sottoposti a intervento chirurgico di debulking primario (N = 30)
• Gruppo 2. Pazienti con OC sottoposti a intervento chirurgico di debulking a intervalli (N = 30)
• Gruppo 3. Controlli come donatori di sangue e midollo osseo (N=30)

PRINCIPALI PARAMETRI/ENDPOINT DELLO STUDIO

Endpoint primari: firma trascrizionale, epigenetica e funzionale dei monociti circolanti e dei progenitori mieloidi. Per i marcatori trascrizionali, l'attenzione sarà rivolta ai geni espressi in modo differenziale tra i diversi gruppi, con particolare attenzione alla presentazione dell'antigene e alle vie di elaborazione, alle vie infiammatorie (ad esempio, NF-kB), alle vie metaboliche e agli enzimi e al recettore di riconoscimento dei pattern (PRR) trasduzione del segnale. Per quanto riguarda i marcatori epigenetici, l'attenzione sarà focalizzata su tre marcatori istonici positivamente associati all'espressione genica e all'immunità addestrata: H3K4me3, che marca i promotori; H3K4me1, che segnala gli elementi regolatori distali (enhancer); e H3K27ac, che contrassegna promotori e potenziatori attivi. Per i marcatori funzionali, l'attenzione sarà posta sul grado di risposta immunitaria addestrata in vitro.