Sildenafil Bytte til Riociguat (S2R)

Kronisk tromboembolisk pulmonal hypertensjon (CTEPH) er et resultat av obstruksjon av lungearteriene ved organiserte fibrotiske tromber og tilhørende mikrovaskulopati, noe som fører til økt pulmonal vaskulær motstand og progressiv høyresidig hjertesvikt. CTEPH er assosiert med betydelig dødelighet og sykelighet, så rask oppstart av behandlinger er nødvendig for å forbedre prognosen.

For de med tilgjengelige lungearterieokkklusjoner, er kirurgisk pulmonal endarterektomi (PEA) den foretrukne behandlingen. Likevel anses ikke ca. 40 % av CTEPH-pasientene å være operable på grunn av okklusjon av distale lungekar. For pasienter med inoperativ CTEPH inkluderer nåværende behandlingsalternativer ballongpulmonal angioplastikk (BPA) og medisinske terapier.

Flere medisinske terapier som retter seg mot mikrovaskulære komponenter av CTEPH, slik som fosfodiesterase type 5-hemmer (PDE5i) og endotelinreseptorantagonist (ERA), har blitt brukt off-label, da effekten av disse medisinene i inoperabel CTEPH ikke er bevist i randomiserte kontrollerte forsøk eller registerdata. Den randomiserte kontrollerte studien CHEST-1 viste at den løselige guanylatcyklase-stimulatoren (sGCs), riociguat, signifikant reduserte pulmonal vaskulær motstand og forbedret treningskapasitet hos pasienter med inoperativ CTEPH eller vedvarende eller tilbakevendende pulmonal hypertensjon etter PEA. Basert på funnene fra denne studien har riociguat blitt godkjent for behandling av symptomatisk inoperable pasienter med CTEPH.

Både PDE5i og sGC-er virker via den samme nitrogenoksid (NO)-løselig guanylatcyklase (sGC)-syklisk guanosinmonofosfat (cGMP)-vei, men disse to klassene med medisiner retter seg mot forskjellige molekylære mål i samme bane. PDE5i hemmer nedbrytningen av cGMP, så dens effektivitet er avhengig av en fungerende NO-sGC-cGMP-akse og tilstedeværelsen av intracellulært cGMP. I motsetning til dette stimulerer riociguat sGC direkte, og dermed øker det intracellulært cGMP-nivå uavhengig av tilstedeværelsen av NO. Derfor, basert på denne biologiske begrunnelsen, postuleres det at riociguat kan være mer effektivt for å øke intracellulær cGMP sammenlignet med PDE5i. Foreløpig er det ingen head-to-head-studier som sammenligner effekten av PDE5i og riociguat ved behandling av pulmonal hypertensjon. Likevel har 2 kliniske studier vist forbedring i de kliniske og biokjemiske parameterne etter bytte fra PDE5i til sGCs hos utvalgte pasienter med pulmonal arteriell hypertensjon (PAH) med utilstrekkelig respons på PDE5i. Det er foreløpig ukjent om denne endringen også vil gjelde for pasienter med CTEPH, da de to kliniske studiene ikke inkluderer pasienter med CTEPH.

I tillegg til medisinske terapier, har BPA, en endovaskulær prosedyre for å utvide okklusjonene og strikturen i segmentelle eller subsegmentale lungearterier, dukket opp som en behandling for pasienter med inoperabel CTEPH eller vedvarende eller tilbakevendende pulmonal hypertensjon etter PEA. To randomiserte kontrollerte studier som sammenligner BPA og riociguat har vist at BPA var assosiert med en større forbedring i gjennomsnittlig lungearterietrykk og reduksjon i pulmonal vaskulær motstand hos inoperable CTEPH-pasienter.

Foreløpig mangler dataene om sikkerhet og effekt ved å bytte PDE5i til sGC etter BPA. Derfor ble denne studien designet for å undersøke sikkerheten og effekten av å erstatte PDE5i med riociguat hos pasienter med CTEPH som har gjennomgått BPA og forblir symptomatisk til tross for behandlinger med PDE5i.