Sildenafil Overstappen op Riociguat (S2R)

Chronische trombo-embolische pulmonale hypertensie (CTEPH) is het gevolg van de obstructie van de longslagaders door georganiseerde fibrotische trombi en de daarmee samenhangende microvasculopathie, wat leidt tot verhoogde pulmonale vasculaire weerstand en progressief rechtszijdig hartfalen. CTEPH gaat gepaard met aanzienlijke mortaliteit en morbiditeit, dus een snelle start van behandelingen is noodzakelijk om de prognose te verbeteren.

Voor mensen met toegankelijke occlusies van de longslagaders is chirurgische pulmonale endarteriëctomie (PEA) de voorkeursbehandeling. Niettemin wordt aangenomen dat ongeveer 40% van de CTEPH-patiënten niet operabel is vanwege occlusie van distale longvaten. Voor patiënten met inoperatieve CTEPH omvatten de huidige behandelingsopties ballonpulmonale angioplastiek (BPA) en medische therapieën.

Verschillende medische therapieën die zich richten op microvasculaire componenten van CTEPH, zoals fosfodiësterase type 5-remmer (PDE5i) en endothelinereceptorantagonist (ERA), zijn off-label gebruikt, omdat de werkzaamheid van deze medicijnen bij inoperabele CTEPH niet is bewezen in gerandomiseerde gecontroleerde studies. proef- of registergegevens. De CHEST-1 gerandomiseerde gecontroleerde studie toonde aan dat de oplosbare guanylaatcyclasestimulator (sGCs), riociguat, de pulmonale vasculaire weerstand significant verminderde en de inspanningscapaciteit verbeterde bij patiënten met inoperatieve CTEPH of aanhoudende of recidiverende pulmonale hypertensie na PEA. Op basis van de bevindingen uit dit onderzoek is riociguat goedgekeurd voor de behandeling van symptomatisch inoperabele patiënten met CTEPH.

Zowel PDE5i als sGC's werken via dezelfde stikstofoxide (NO)-oplosbare guanylaatcyclase (sGC)-cyclisch guanosinemonofosfaat (cGMP) route, maar deze twee klassen medicijnen richten zich op verschillende moleculaire doelen in dezelfde route. PDE5i remt de afbraak van cGMP, dus de werkzaamheid ervan is afhankelijk van een functionerende NO-sGC-cGMP-as en de aanwezigheid van intracellulair cGMP. Daarentegen stimuleert riociguat sGC direct, waardoor het intracellulaire cGMP-niveau stijgt, ongeacht de aanwezigheid van NO. Daarom wordt op basis van deze biologische grondgedachte gepostuleerd dat riociguat mogelijk effectiever is in het verhogen van intracellulaire cGMP vergeleken met PDE5i. Momenteel zijn er geen onderlinge onderzoeken waarin de werkzaamheid van PDE5i en riociguat bij de behandeling van pulmonale hypertensie wordt vergeleken. Niettemin hebben twee klinische onderzoeken een verbetering aangetoond in de klinische en biochemische parameters na het overschakelen van PDE5i naar sGC's bij geselecteerde patiënten met pulmonale arteriële hypertensie (PAH) met onvoldoende respons op PDE5i. Het is momenteel niet bekend of deze overstap ook van toepassing zal zijn op patiënten met CTEPH, aangezien deze twee klinische onderzoeken geen patiënten met CTEPH omvatten.

Naast medische therapieën is BPA, een endovasculaire procedure om de occlusies en strictuur in segmentale of subsegmentale longslagaders te verwijden, naar voren gekomen als een behandeling voor patiënten met inoperabele CTEPH of aanhoudende of terugkerende pulmonale hypertensie na PEA. Twee gerandomiseerde gecontroleerde onderzoeken waarin BPA en riociguat werden vergeleken, hebben aangetoond dat BPA geassocieerd was met een grotere verbetering van de gemiddelde druk in de longslagader en een vermindering van de pulmonale vasculaire weerstand bij inoperabele CTEPH-patiënten.

Momenteel ontbreken de gegevens over de veiligheid en werkzaamheid van het overschakelen van PDE5i naar sGC's na BPA. Daarom werd deze studie opgezet om de veiligheid en werkzaamheid te onderzoeken van het vervangen van PDE5i door riociguat bij patiënten met CTEPH die BPA hebben ondergaan en ondanks behandelingen met PDE5i symptomatisch blijven.