Sildenafil Skift til Riociguat (S2R)

Kronisk tromboembolisk pulmonal hypertension (CTEPH) skyldes obstruktion af lungearterierne af organiserede fibrotiske tromber og den associerede mikrovaskulopati, hvilket fører til øget pulmonal vaskulær modstand og progressiv højresidig hjertesvigt. CTEPH er forbundet med betydelig dødelighed og sygelighed, så hurtig initiering af behandlinger er nødvendig for at forbedre prognosen.

For dem med tilgængelige lungearterieokklusioner er kirurgisk pulmonal endarterektomi (PEA) den foretrukne behandling. Ikke desto mindre anses omkring 40% af CTEPH-patienter ikke for at kunne opereres på grund af okklusion af distale pulmonale kar. For patienter med inoperativ CTEPH omfatter de nuværende behandlingsmuligheder ballonpulmonal angioplastik (BPA) og medicinske terapier.

Adskillige medicinske behandlinger, der retter sig mod mikrovaskulære komponenter af CTEPH, såsom phosphodiesterase type 5-hæmmer (PDE5i) og endotelinreceptorantagonist (ERA), er blevet brugt off-label, da effektiviteten af ​​disse medikamenter i inoperabel CTEPH ikke er blevet bevist i randomiseret kontrolleret forsøg eller registerdata. Det randomiserede kontrollerede CHEST-1 forsøg viste, at den opløselige guanylatcyclasestimulator (sGC'er), riociguat, signifikant reducerede pulmonal vaskulær modstand og forbedrede træningskapacitet hos patienter med inoperativ CTEPH eller vedvarende eller tilbagevendende pulmonal hypertension efter PEA. Baseret på resultaterne af denne undersøgelse er riociguat blevet godkendt til behandling af symptomatisk inoperable patienter med CTEPH.

Både PDE5i og sGC'er virker via den samme nitrogenoxid (NO)-opløselige guanylatcyclase (sGC)-cyklisk guanosinmonophosphat (cGMP)-vej, men disse to klasser af medicin retter sig mod forskellige molekylære mål i den samme vej. PDE5i hæmmer nedbrydningen af ​​cGMP, så dets effektivitet afhænger af en fungerende NO-sGC-cGMP-akse og tilstedeværelsen af ​​intracellulært cGMP. I modsætning hertil stimulerer riociguat sGC direkte, så det øger det intracellulære cGMP-niveau uanset tilstedeværelsen af ​​NO. Derfor, baseret på dette biologiske rationale, postuleres det, at riociguat kan være mere effektivt til at øge intracellulært cGMP sammenlignet med PDE5i. I øjeblikket er der ingen hoved-til-hoved forsøg, der sammenligner effektiviteten af ​​PDE5i og riociguat til behandling af pulmonal hypertension. Ikke desto mindre har 2 kliniske forsøg vist forbedring i de kliniske og biokemiske parametre efter skift fra PDE5i til sGC'er hos udvalgte patienter med pulmonal arteriel hypertension (PAH) med utilstrækkelig respons på PDE5i. Det er i øjeblikket uvist, om dette skift også vil gælde for patienter med CTEPH, da disse 2 kliniske forsøg ikke inkluderer patienter med CTEPH.

Ud over medicinske behandlinger er BPA, en endovaskulær procedure til at udvide okklusionerne og strikturen i segmentelle eller subsegmentale lungearterier, dukket op som en behandling for patienter med inoperabel CTEPH eller vedvarende eller tilbagevendende pulmonal hypertension efter PEA. To randomiserede kontrollerede undersøgelser, der sammenligner BPA og riociguat, har vist, at BPA var forbundet med en større forbedring af det gennemsnitlige pulmonale arterietryk og reduktion i pulmonal vaskulær modstand hos inoperable CTEPH-patienter.

I øjeblikket mangler data om sikkerhed og effektivitet ved at skifte PDE5i til sGC'er efter BPA. Derfor er denne undersøgelse designet til at undersøge sikkerheden og effektiviteten af ​​at erstatte PDE5i med riociguat hos patienter med CTEPH, som har gennemgået BPA og forbliver symptomatiske på trods af behandlinger med PDE5i.