Sildenafil Byter till Riociguat (S2R)

Kronisk tromboembolisk pulmonell hypertension (CTEPH) resulterar från obstruktion av lungartärerna av organiserade fibrotiska tromber och tillhörande mikrovaskulopati, vilket leder till ökat pulmonellt vaskulärt motstånd och progressiv högersidig hjärtsvikt. CTEPH är associerat med betydande mortalitet och sjuklighet, så omedelbar initiering av behandlingar är nödvändiga för att förbättra prognosen.

För dem med tillgängliga lungartärocklusioner är kirurgisk pulmonell endarterektomi (PEA) den behandling man väljer. Icke desto mindre anses cirka 40 % av CTEPH-patienterna inte vara opererbara på grund av ocklusion av distala lungkärl. För patienter med inoperativ CTEPH inkluderar nuvarande behandlingsalternativ ballongpulmonell angioplastik (BPA) och medicinska terapier.

Flera medicinska terapier som riktar in sig på mikrovaskulära komponenter i CTEPH, såsom fosfodiesteras typ 5-hämmare (PDE5i) och endotelinreceptorantagonist (ERA), har använts off-label, eftersom effekten av dessa mediciner i inoperabel CTEPH inte har bevisats i randomiserade kontroller. försök eller registerdata. Den randomiserade kontrollerade studien CHEST-1 visade att den lösliga guanylatcyklasstimulatorn (sGCs), riociguat, signifikant minskade pulmonellt vaskulärt motstånd och förbättrad träningskapacitet hos patienter med inoperativ CTEPH eller ihållande eller återkommande pulmonell hypertoni efter PEA. Baserat på resultaten av denna studie har riociguat godkänts för behandling av symtomatiska inoperabla patienter med CTEPH.

Både PDE5i och sGC verkar via samma kväveoxid (NO)-lösliga guanylatcyklas (sGC)-cykliska guanosinmonofosfat (cGMP), men dessa två klasser av mediciner riktar sig mot olika molekylära mål i samma väg. PDE5i hämmar nedbrytningen av cGMP, så dess effektivitet är beroende av en fungerande NO-sGC-cGMP-axel och närvaron av intracellulärt cGMP. Däremot stimulerar riociguat sGC direkt, vilket ökar den intracellulära cGMP-nivån oavsett närvaron av NO. Därför, baserat på detta biologiska skäl, postuleras det att riociguat kan vara mer effektivt för att öka intracellulär cGMP jämfört med PDE5i. För närvarande finns det inga direkta försök som jämför effekten av PDE5i och riociguat vid behandling av pulmonell hypertoni. Ändå har två kliniska prövningar visat förbättring av de kliniska och biokemiska parametrarna efter byte från PDE5i till sGCs hos utvalda patienter med pulmonell arteriell hypertension (PAH) med otillräckligt svar på PDE5i. Det är för närvarande okänt om detta byte även kommer att gälla patienter med CTEPH eftersom dessa två kliniska prövningar inte inkluderar patienter med CTEPH.

Förutom medicinska terapier har BPA, en endovaskulär procedur för att vidga ocklusionerna och strikturen i segmentella eller subsegmentala lungartärer, dykt upp som en behandling för patienter med inoperabel CTEPH eller ihållande eller återkommande pulmonell hypertoni efter PEA. Två randomiserade kontrollerade studier som jämförde BPA och riociguat har visat att BPA var associerat med en större förbättring av det genomsnittliga lungartärtrycket och minskning av pulmonellt vaskulärt motstånd hos inoperabla CTEPH-patienter.

För närvarande saknas data om säkerhet och effekt av att byta PDE5i till sGC efter BPA. Därför utformades denna studie för att undersöka säkerheten och effekten av att ersätta PDE5i med riociguat hos patienter med CTEPH som har genomgått BPA och förblir symtomatiska trots behandlingar med PDE5i.