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L'ipertensione polmonare tromboembolica cronica (CTEPH) deriva dall'ostruzione delle arterie polmonari da parte di trombi fibrotici organizzati e dalla microvasculopatia associata, che porta ad un aumento della resistenza vascolare polmonare e ad una progressiva insufficienza cardiaca destra. La CTEPH è associata a mortalità e morbilità significative, pertanto è necessario un tempestivo inizio dei trattamenti per migliorare la prognosi.

Per i pazienti con occlusioni delle arterie polmonari accessibili, l'endoarteriectomia polmonare chirurgica (PEA) è il trattamento di scelta. Tuttavia, circa il 40% dei pazienti con CTEPH non è considerato operabile a causa dell’occlusione dei vasi polmonari distali. Per i pazienti con CTEPH inoperante, le attuali opzioni terapeutiche comprendono l’angioplastica polmonare con palloncino (BPA) e le terapie mediche.

Diverse terapie mediche che hanno come target i componenti microvascolari della CTEPH, come l'inibitore della fosfodiesterasi di tipo 5 (PDE5i) e l'antagonista del recettore dell'endotelina (ERA), sono state utilizzate off-label, poiché l'efficacia di tali farmaci nella CTEPH inoperabile non è stata dimostrata in studi randomizzati e controllati. studi o dati di registro. Lo studio randomizzato e controllato CHEST-1 ha dimostrato che lo stimolatore della guanilato ciclasi solubile (sGC), riociguat, ha ridotto significativamente la resistenza vascolare polmonare e migliorato la capacità di esercizio nei pazienti con CTEPH inoperante o ipertensione polmonare persistente o ricorrente dopo PEA. Sulla base dei risultati di questo studio, riociguat è stato approvato per il trattamento di pazienti sintomatici inoperabili affetti da CTEPH.

Sia la PDE5i che gli sGC agiscono attraverso la stessa via della guanilato ciclasi solubile (sGC)-guanosina monofosfato ciclico (cGMP), ma queste due classi di farmaci prendono di mira bersagli molecolari diversi nella stessa via. La PDE5i inibisce la degradazione del cGMP, quindi la sua efficacia dipende dal funzionamento dell'asse NO-sGC-cGMP e dalla presenza di cGMP intracellulare. Al contrario, riociguat stimola direttamente l’sGC, quindi aumenta il livello di cGMP intracellulare indipendentemente dalla presenza di NO. Pertanto, sulla base di questo razionale biologico, si ipotizza che riociguat possa essere più efficace nell’aumentare il cGMP intracellulare rispetto al PDE5i. Attualmente non esistono studi comparativi sull’efficacia di PDE5i e riociguat nel trattamento dell’ipertensione polmonare. Tuttavia, 2 studi clinici hanno dimostrato un miglioramento dei parametri clinici e biochimici dopo il passaggio dalla PDE5i agli sGC in pazienti selezionati con ipertensione arteriosa polmonare (PAH) con risposta insufficiente alla PDE5i. Al momento non è noto se questo passaggio si applicherà anche ai pazienti con CTEPH poiché questi 2 studi clinici non includono pazienti con CTEPH.

Oltre alle terapie mediche, il BPA, una procedura endovascolare per dilatare le occlusioni e le stenosi nelle arterie polmonari segmentali o sottosegmentali, è emerso come trattamento per i pazienti con CTEPH inoperabile o ipertensione polmonare persistente o ricorrente dopo PEA. Due studi randomizzati e controllati che hanno confrontato BPA e riociguat hanno dimostrato che il BPA era associato a un maggiore miglioramento della pressione arteriosa polmonare media e a una riduzione della resistenza vascolare polmonare nei pazienti con CTEPH inoperabile.

Attualmente mancano i dati sulla sicurezza e sull’efficacia del passaggio da PDE5i a sGC dopo BPA. Pertanto, questo studio è stato progettato per valutare la sicurezza e l'efficacia della sostituzione della PDE5i con riociguat in pazienti con CTEPH sottoposti a BPA e che rimangono sintomatici nonostante i trattamenti con PDE5i.