실데나필을 Riociguat으로 전환 (S2R)

만성 혈전색전성 폐고혈압증(CTEPH)은 조직화된 섬유성 혈전 및 관련 미세혈관병증에 의한 폐동맥 폐쇄로 인해 발생하며, 이로 인해 폐혈관 저항이 증가하고 진행성 우심부전이 발생합니다. CTEPH는 심각한 사망률 및 이환율과 관련이 있으므로 예후를 개선하려면 신속한 치료 시작이 필요합니다.

접근 가능한 폐동맥 폐쇄가 있는 환자의 경우 외과적 폐동맥내막절제술(PEA)이 선택되는 치료법입니다. 그럼에도 불구하고, CTEPH 환자의 약 40%는 원위 폐혈관의 폐쇄로 인해 수술이 불가능한 것으로 간주됩니다. 수술이 불가능한 CTEPH 환자의 경우 현재 치료 옵션에는 풍선 폐혈관성형술(BPA)과 의료 요법이 포함됩니다.

포스포디에스테라제 5형 억제제(PDE5i) 및 엔도텔린 수용체 길항제(ERA)와 같은 CTEPH의 미세혈관 구성요소를 표적으로 하는 여러 의학적 치료법은 오프라벨로 사용되어 왔습니다. 이는 수술 불가능한 CTEPH에 대한 해당 약물의 효능이 무작위 대조 임상시험에서 입증되지 않았기 때문입니다. 시험 또는 등록 데이터. CHEST-1 무작위 대조 시험에서는 수용성 구아닐레이트 시클라제 자극제(sGC)인 리오시구아트(riociguat)가 CTEPH가 작동하지 않거나 PEA 후 지속적 또는 재발성 폐고혈압 환자의 폐혈관 저항을 크게 감소시키고 운동 능력을 향상시키는 것으로 나타났습니다. 이번 연구 결과를 토대로 리오시구아트는 증상이 있어 수술이 불가능한 CTEPH 환자의 치료제로 승인됐다.

PDE5i와 sGC는 모두 동일한 산화질소(NO)-가용성 구아닐산 사이클라제(sGC)-환형 구아노신 모노포스페이트(cGMP) 경로를 통해 작용하지만, 이 두 종류의 약물은 동일한 경로에서 서로 다른 분자 표적을 표적으로 삼습니다. PDE5i는 cGMP의 분해를 억제하므로 그 효능은 NO-sGC-cGMP 축의 기능과 세포내 cGMP의 존재에 따라 달라집니다. 대조적으로, riociguat는 sGC를 직접 자극하므로 NO의 존재와 관계없이 세포내 cGMP 수준을 증가시킵니다. 따라서 이러한 생물학적 근거를 바탕으로 riociguat는 PDE5i에 비해 세포 내 cGMP를 증가시키는 데 더 효과적일 수 있다고 가정됩니다. 현재 폐고혈압 치료에 있어 PDE5i와 riociguat의 효능을 비교하는 직접적인 임상시험은 없습니다. 그럼에도 불구하고, 2개의 임상 시험에서는 PDE5i에 대한 반응이 불충분한 폐동맥고혈압(PAH) 환자를 대상으로 PDE5i에서 sGC로 전환한 후 임상적 및 생화학적 매개변수가 개선된 것으로 나타났습니다. 해당 2건의 임상시험에는 CTEPH 환자가 포함되지 않았기 때문에 이러한 전환이 CTEPH 환자에게도 적용될지는 현재 알려지지 않았습니다.

의료 요법 외에도 분절 또는 하위분절 폐동맥의 폐색 및 협착을 확장시키는 혈관내 시술인 BPA가 수술이 불가능한 CTEPH 또는 PEA 후 지속적 또는 재발성 폐고혈압 환자를 위한 치료법으로 등장했습니다. BPA와 riociguat를 비교한 두 가지 무작위 대조 시험에서는 BPA가 수술이 불가능한 CTEPH 환자의 평균 폐동맥압의 더 큰 개선 및 폐혈관 저항의 감소와 관련이 있음을 보여주었습니다.

현재 BPA 이후 PDE5i를 sGC로 전환하는 안전성과 효능에 대한 데이터가 부족합니다. 따라서 본 연구는 BPA를 받았고 PDE5i 치료에도 불구하고 증상이 지속되는 CTEPH 환자를 대상으로 PDE5i를 리오시구아트로 대체하는 경우의 안전성과 효능을 조사하기 위해 고안되었습니다.