PRASED - Forebygging av tilbakefall etter vellykket elektrokonvulsiv terapi for depresjon (PRASED)

Selv om elektrokonvulsiv terapi (ECT) er en svært effektiv akuttbehandling for (unipolar så vel som bipolar(1,2)) alvorlig depresjon, er en av de store utfordringene i behandlingen av stemningslidelser å forhindre tilbakefall etter vellykket behandling. Uten fortsatt behandling vil opptil 50 % av pasientene få tilbakefall innen 3 måneder etter siste behandling og 6 måneders tilbakefallsrater er så høye som 80 % (3).

Flere strategier har blitt brukt for å redusere disse tilbakefallsratene. Den mest brukte strategien, farmakologisk behandling med antidepressiva, reduserer 6-måneders tilbakefallsrater med 30 % (4,5).

Likevel, siden nesten halvparten av pasientene på antidepressiva vil få tilbakefall innen ett år etter vellykket ECT, er tilbakefallsforebygging fortsatt en stor utfordring (6,7).

Behandling av pasienter:

Antidepressiva:

Antidepressiv behandling fortsetter gjennom fase 1 av studien.

ECT:

Akuttfase - Behandling-som-vanlig Alle pasienter signerer et generelt ECT-informert samtykke, slik det rutinemessig brukes i daglig klinisk praksis, før behandling med ECT igangsettes, og sier at de er enige i den foreslåtte behandlingen og hvor de kan indikere at rutinemessig innsamlet data i løpet av behandling kan brukes til forskningsformål for å forbedre ECT-praksis. Pasienter behandles to ganger i uken, med standard høyre unilateral elektrodeplassering (RUL) (d'Elia-plassering) ved bruk av enten et Somatics Thymatron System IV (Somatics, Lake Bluff, Ill.) eller en MECTA spectrum-enhet (MECTA Corporation, Portland, Ore) .) med en pulsbredde på 0,5 ms (eller høyere om nødvendig). En dosetitreringsprosedyre (se vedlegg * dosetitrering) for å bestemme anfallsterskel (ST) utføres ved den første behandlingen og påfølgende behandlinger administreres med seks ganger ST. Stimulusdosen økes ved først å maksimere togvarigheten, etterfulgt av økning av frekvens og økning av pulsbredde ved å bruke en konstant strøm (0,8 A). Varigheten av motoriske anfall blir evaluert ved syn eller med mansjettmetoden, og to kanaler med EEG (frontal-mastoid) registreres.

Hvis IDS-skåren viser en reduksjon < 25 % fra baseline ved behandling 6, vil stimulusdosen økes med 50 % ved den 7. økten. Hvis IDS-C-skåren viste en nedgang <25 % fra baseline ved behandling 9, vil stimulusdosen økes igjen med 50 % eller bytte til bitemporal ECT kan velges, med empirisk dosetitrering og påfølgende behandlinger administrert ved to ganger ST . ECT ble fortsatt til pasientene oppnådde remisjon eller hadde et platå. Behandling med ECT avsluttes når pasientene ikke viser noen forbedring i det hele tatt etter 10 økter med BT ECT.

Anestesimedisiner består av propofol (1 mg/kg) eller etomidat (0,2 mg/kg), og succinylkolin (1,0 mg/kg), gitt intravenøst. ECT ble fortsatt til pasientene oppnådde remisjon eller hadde et platå i bedring over minst to påfølgende evalueringer.

Som del av eller vanlig pleie evalueres kognitiv funksjon også ved baseline og etter det akutte behandlingsforløpet.

Etter vellykket ECT (start PRASED):

Pasienter som har oppnådd remisjon, bekreftet etter en uke, under akuttbehandling med ECT (behandling som vanlig) er kvalifisert til å delta i PRASED. Etter å ha signert informert samtykke fortsetter pasientene med personlig M-ECT i henhold til STABLE-algoritmen og randomiseres til enten å motta litium eller ikke. Stimulusdosen av det akutte ECT-forløpet fortsettes i fortsettelsesfasen.

Etter 4 ukentlige behandlingssesjoner bestemmes frekvensen av ECT-sesjoner på grunnlag av alvorlighetsgraden av symptomene vurdert av pasientens IDS-skår-C (tabell 1) (uke 5-26). I fase 2 av studien (uke 27-52) fortsettes behandlingen av behandlende psykiater som bestemmer om ECT, litium og antidepressiva skal fortsette eller stanses. Pasienter besøker klinikken to ganger i måneden for å evaluere humøret, og supplerende IDS-C telefonscreeninger vil bli utført i de vekslende ukene. Når telefon IDS-C-skår økte betydelig basert på STABLE algoritmekriteriene for moderat til høyt tilbakefallspotensial, vil pasienten bli planlagt for en midlertidig bekreftende klinisk evaluering innen 48 timer. Behandlingsbeslutning vil være basert på den kliniske bekreftelsen IDS-C.

Som i PRIDE-studien (13) vil datasentrene legge inn resultatene sine i et nettbasert program som samler resultatene for både kliniske og telefonbesøk. Studiekoordinatorene ved de forskjellige studiestedene vil få en beskrivelse av passende tiltak (planlegg ECT-økter, planlegg midlertidig klinikkbesøk hvis telefon-IDS-C økes betydelig, planlegg neste telefon- eller klinikkbesøk).

Studien vil bli avbrutt dersom pasienten ikke lenger ønsker å delta eller ved uønskede hendelser som vekker sikkerhetsproblemer.

Litium:

Pasienter i Lithium-armen vil også bli behandlet med antidepressiva og M-ECT. I tillegg vil åpent litium generelt startes med 400 mg/dag, eller lavere hos eldre pasienter. Litium vil bli brukt i moderate doser med et mål i blodet på 0,5-0,7 mEq/L. Dagen før ECT vil kveldsdosen med litium holdes tilbake. På ECT-dager vil litiumnivået bli målt. Litiumnivåer vil også bli oppnådd i uke 2, 3 og 4 uke 8 og hver 4. uke etter det. TSH og kreatinin vil bli sjekket ved 4, 12 og 24 uker. Medikamentendringer vil bli gjort på grunnlag av blodnivåer og kliniske bivirkninger.

Tidsplanen for pasientkontakter for kliniske vurderinger og telefonvurderinger er identisk med tidsplanen i behandlingsarmen uten litium.

METODER Mange tester er en del av standardbehandling og vil bli utført når du har registrert deg for ECT. Retrospektivt vil valgbarhet basert på diagnose og alvorlighetsgrad av depresjon før start av ECT bli vurdert. De ekstra vurderingene i lys av denne studien er lokalisert etter pasienter som er remittert etter behandling med ECT.

Deltakerne har selvsagt lov til å motsette seg noen eller deler av vurderingene. Tidsplanen for prosjektet finner du i avsnitt 0. Av hver pasient som planlegges for behandling med ECT, er flere standardvariabler registrert:

• Alder
• Kjønn
• Utdanningsnivå
• Episodens varighet
• Tilstedeværelse av psykotiske trekk
• CORE-definerte melankolske egenskaper
• Baseline IDS-verdier
• Antall tidligere episoder
• ECT-hensiktsmessighetsskala (alvorlighetsgrad, arvbarhet, episodisk natur) (24)
• Maudsley iscenesettelsesmetode

Behandlingsparametere Behandlingsparametere for hver behandling med ECT registreres. Data om elektrodeplassering, stimulusdose, bruk av anestesimiddel, muskelavslappende og fornærmende egenskaper er lagret i ECT-filene.

Behandlingseffekt: Alvorlighetsgraden av depresjon (primært utfall) vil bli testet med IDS-C (Inventory of Depressive Symptomatology - Clinician) ved to ganger månedlige klinikkbesøk. Egenvurdering med IDS-SR (Inventory of Depressive Symptomatology - Self-rating) vil også bli gjort en gang i måneden ved et av klinikkbesøkene.

Ukene i mellom blir det gjort en telefonisk IDS-C. Psykotiske symptomer vil bli vurdert med Psychotic Depression Assessment Scale (PDAS)(25,26) en gang hver måned ved et klinikkbesøk.

Vi kan kun sikte på en uavhengig vurdering av humør (uten kjennskap til behandlingsarmen), men innser at blindingen ikke vil være fullstendig når for eksempel litiumbivirkning nevnes av en pasient under evaluering av humør. Andre strategier er tillegg av litium til antidepressiv vedlikeholdsbehandling eller fortsettelse av ECT etter det akutte forløpet (M-ECT), alene eller i kombinasjon med antidepressiva og/eller litium. Disse strategiene reduserer tilbakefallsraten i ulik grad. I en stor RCT reduserte litium i kombinasjon med Nortriptylin 6-måneders tilbakefallsrater til 32 % (8). En nylig publisert revisjon fant også overlegne resultater av kombinasjonen av et antidepressivum med litium etter seks måneder (tilbakefallsrate på 16%) (9). Selv om det anbefales å vurdere litium kombinert med et antidepressivum som en mulig fortsettelsesbehandling etter ECT (10), er effektiviteten fortsatt understudert.

M-ECT er et forløp som starter etter slutten av det akutte ECT-forløpet og har til hensikt å forhindre tilbakefall av den behandlede episoden forekomst av en ny depressiv episode (11). Fortsettelse av ECT kan gjøres enten etter en fast tidsplan (sakte nedtrapping av ECT i henhold til en fast tidsplan) eller personalisert (fleksibel ECT avhengig av endring i nivået av depresjonssymptomer). De fleste studier har brukt en fast M-ECT-ordning, mens klinisk praksis tyder på at et fleksibelt, symptomdrevet behandlingsopplegg kan være mer effektivt for å forebygge tilbakefall (12). Dette ble bekreftet i den nylig publiserte PRIDE-studien (13). Bare 13 % av pasientene som fikk personlig ECT, et antidepressivum og litium hadde fått tilbakefall etter seks måneder. Denne studien var imidlertid begrenset til eldre pasienter, som er kjent for å respondere bedre (14) og ha et bedre langtidsresultat enn ikke-eldre (15).

Prosjektet vårt er designet for å validere resultatene av PRIDE-studien, og ikke begrense inkluderinger til eldre pasienter, da omtrent halvparten av pasientene som behandles med ECT er ikke-eldre og tilbakefallsforebygging i denne pasientgruppen er minst like utfordrende. I tillegg ønsker vi å vurdere tilleggseffekten av litiumtilsetning for å forhindre tilbakefall med en fleksibel, symptomdrevet og personlig tilpasset ECT-algoritme. Etter vellykket kort puls ECT vil pasienter randomiseres til å motta enten personlig M-ECT i kombinasjon med deres pågående (antidepressive) medisiner og litium, eller personlig M-ECT i kombinasjon med deres pågående (antidepressive) medisiner uten litium. Det vil være en oppfølgingsperiode på ett år.

Dette prosjektet gjør oss i stand til å validere effektiviteten av personlig M-ECT, og å vurdere effektiviteten av litium som en del av en tilbakefallsforebyggende strategi etter ECT. Å forbedre tilbakefallsforebygging er 'det mest presserende problemet i feltet' (7), med en merverdi for gruppen pasienter med depresjon som ble behandlet med ECT. Ettersom dette bare så vidt er undersøkt, etterlater det klinikeren uten klar veiledning om den beste behandlingsstrategien etter vellykket ECT. Selv om hovedmålet vårt er en positiv medisinsk påvirkning, har reduksjon av tilbakefallsrater etter hvert også en sosioøkonomisk innflytelse ved å redusere helsekostnader.

Som nevnt før er en av de store utfordringene ved behandling av stemningslidelser med ECT å forebygge tilbakefall etter et vellykket akuttforløp. Selv om strategier for tilbakefallsforebygging har blitt undersøkt i flere studier, tilbyr gjeldende retningslinjer kun en begrenset mengde informasjon til klinikere om den beste formen for fortsettelsesbehandling. Tilbakeholdelse av fortsettelsesbehandling gir tilbakefall på opptil 80 % innen 6 måneder etter siste behandling (3-5). Jelovac et al. konkluderer med at risikoen for tilbakefall i året etter ECT er betydelig, med den første 6 måneders perioden med størst risiko for tilbakefall (3).

Den nå mest foreskrevne formen for fortsettelsesbehandling er antidepressiva, som senker 6-måneders tilbakefallsraten med 30 % (4,5). Imidlertid vil 50 % av pasientene få tilbakefall innen ett år, de fleste i løpet av de første seks månedene (37 %). Det største bevisgrunnlaget for effekt i forebygging av tilbakefall etter ECT finnes for trisykliske antidepressiva. Andre strategier som brukes er tilsetning av litium til antidepressiv vedlikeholdsbehandling eller fortsettelse av ECT etter det akutte forløpet (M-ECT), alene eller i kombinasjon med antidepressiva og/eller litium. Disse strategiene reduserer tilbakefallsraten i ulik grad.

Når det gjelder ECT, er retningslinjer for fortsettelse av behandlingen fortsatt knappe, mens når det gjelder antidepressiva, anbefaler alle retningslinjer et fortsettelsesregime i ett år eller lenger etter at remisjon er oppnådd. Dette innebærer at ECT ofte stoppes når remisjon oppnås, i stedet for å fortsette med en lavere frekvens. Gitt den begrensede effektiviteten til gjeldende protokoller for fortsettelsesbehandling, har forskere lett etter alternativer, med følgende strategier som mest lovende: Litium Det første lovende alternativet er kombinasjon av litium med en gitt fortsettelsesbehandling (ECT eller antidepressiva) etter et akutt ECT-kurs. I en stor RCT reduserte litium i kombinasjon med nortriptylin 6-måneders tilbakefallsrater til 32 % (8). En nylig publisert revisjon fant også overlegne resultater av kombinasjonen av et antidepressivum med litium etter seks måneder (tilbakefallsrate på 16%) (9).

Andre studier viser lovende resultater, men er ikke like håpefulle som de tidligere nevnte studiene. En studie utført i USA sammenlignet to vedlikeholdsbehandlingsopplegg: monoterapi med trisykliske antidepressiva (TCA) på den ene siden, og kombinasjonsbehandling av TCA-litium på den andre siden (16). Pasientene ble randomisert til å motta fortsettelsesbehandling i 24 uker med placebo (n = 29), nortriptylin (n = 27) eller kombinasjonen av nortriptylin og litium (n = 28). Studien indikerer at uten aktiv behandling får praktisk talt alle remitterte pasienter tilbakefall innen 6 måneder etter seponering av ECT (84%). Monoterapi med nortriptylin har begrenset effekt (60 % tilbakefallsrate). Kombinasjonen av nortriptylin og litium er mer effektiv (39 % tilbakefall), men tilbakefallsraten er fortsatt høy, spesielt i løpet av den første måneden av fortsettelsesbehandlingen. En ganske stor studie (N=122) av Prudic e.a. (17) sammenlignet vedlikeholdsfarmakoterapi av to kombinasjonsordninger: nortriptylin-litium og venlafaksin-litium. Det ble ikke påvist noen forskjell i tilbakefallsrate (begge hadde tilbakefall på 50 %) eller bivirkninger mellom behandlingsoppleggene.

All litteratur om litium som profylaktisk middel mot depressive tilbakefall etter ECT er nylig gjennomgått (10). Rasmussen e.a. konkluderte med at det er sterke bevis for at litium kan bidra til å forhindre tilbakefall i de første 6 månedene etter vellykket ECT. Det er imidlertid flere ubesvarte spørsmål om bruken etter ECT, for eksempel optimal bruksvarighet og samtidig valg av antidepressiva.

M-ECT er et forløp som starter etter slutten av det akutte ECT-forløpet og har til hensikt å forhindre tilbakefall av den behandlede episoden forekomst av en ny depressiv episode (11). Fortsettelse av ECT kan gjøres enten etter en fast tidsplan (gradvis nedtrapping av ECT i henhold til en fast tidsplan) eller personalisert (fleksibel ECT avhengig av endring i depresjonssymptomer) og begynner å finne veien inn i daglig klinisk praksis.

Innenfor denne sammenhengen sammenlignet en svensk studie farmakologisk fortsettelsesbehandling med en kombinasjon av farmakoterapi og M-ECT (N=56) (18). I tillegg ble alle pasienter tilbudt forsterkning med litium. Tilbakefallsratene etter ECT var betydelige i begge behandlingsgruppene med en statistisk signifikant fordel, dvs. lavere tilbakefallsfrekvens, for kombinasjon av farmakoterapi og fortsettelse av ECT. Dessuten viste pasienter på litium signifikant lavere tilbakefallsrater enn ikke-litiumgruppen.

M-ECT (10 behandlinger) ble også direkte sammenlignet med effekten av litium pluss nortriptylin (6 måneder) (8) av CORE Consortium for Research in Electroconvulsive Therapy. De konkluderte med at begge behandlingsstrategiene var like effektive og overlegne en historisk placebokontrollgruppe, men begge hadde begrenset effekt med mer enn halvparten av pasientene som enten opplevde tilbakefall av sykdommen eller droppet ut av studien (M-ECT-gruppe 37 % tilbakefall, 17 % frafall, litium + nortriptylin 32 % tilbakefall, 22 % frafall). Forfatterne konkluderte med at det er behov for mer effektive metoder for å forhindre tilbakefall.

De fleste studier har brukt en fast M-ECT-ordning, mens klinisk praksis tyder på at et fleksibelt, symptomdrevet behandlingsopplegg kan være mer effektivt for å forebygge tilbakefall (12). For å forbedre tilbakefallsratene, har Odeberg e.a. (19) introduserte individuelt nedtrappet M-ECT med samtidig medisinering etter et akutt forløp med ECT. Gjennomsnittlig varighet av administrert fortsettelse ECT ved oppfølging var 1 år, men for de fleste pasienter (63 %) var ECT avsluttet etter det akutte forløpet. For 49 % av pasientene var det gjort justeringer mellom ECT-øktene på grunn av tidlige tegn på tilbakefall. To uker var det vanligste intervallet mellom øktene for pasienter med pågående ECT. Behovet for sykehusbehandling 3 år før og etter oppstart av vedlikehold ECT + medisin ble evaluert. Antall pasienter innlagt på sykehus, antall innleggelser og totalt antall dager på sykehus ble betydelig redusert.

Sykehusdagene ble redusert med 76 %. Denne studien presenterer bevisene som støtter tidligere funn om at individuelt nedtrappet ECT kombinert med medisiner kan opprettholde initial respons på ECT og tjene som en bro til langsiktig tilbakefallsforebygging.

Siden det ikke var noe klart justeringssystem i studien gjort av Odeberg e.a., er det vanskelig å bekrefte resultatene. Lisanby e.a. (12) foreslo symptom-titrert, algoritmebasert longitudinell ECT (STABLE) som en ny pasientfokusert tilnærming for å personalisere ECT-skjemaet. I STABLE tilpasser ECT-skjemaet seg til symptomsvingninger for å forhindre overbehandling av de som ikke trenger det, og for å gjenfange respons hos de som ellers kunne ha fått tilbakefall med en rigid doseringsplan. Det har tatt flere år å teste denne algoritmen i en RCT, men resultater av behandling i henhold til STABLE-algoritmen i en eldre populasjon ble publisert for noen måneder siden i PRIDE-studien (13). Algoritmen viste seg å være svært effektiv med bare 13 % av tilbakefall i gruppen med personlig ECT pluss medisin (Venlafaxine + Litium) etter seks måneder. Gruppen som ble behandlet med (samme) medisiner, bl.a. Venlafaxin + Litium, hadde 20 % tilbakefall etter seks måneder. Denne studien var imidlertid begrenset til eldre pasienter, som er kjent for å respondere bedre (14) og ha et bedre langtidsresultat enn ikke-eldre (15). En annen forskjell med ECT-praksis i Belgia er at USA-studien brukte ultrakort puls ECT. Dette er en behandlingsmetode som tolereres godt, men ikke like effektiv (20) som kort puls ECT som brukes til våre akutte og fortsettende behandlingsplaner. Utenom det ble de behandlet med venlafaksin og ikke med en TCA. Det kan imidlertid konkluderes med at ytterligere ECT etter remisjon (kun etter behov) var fordelaktig for å opprettholde humørforbedring for de fleste pasienter. Litteratur om M-ECT ble også anmeldt for noen år siden (21). Konklusjonen var at vedlikeholds-ECT var effektivt for forebygging av tilbakefall av alvorlig depresjon og at effekten økte i kombinasjon med antidepressiv medisin og ved fleksible behandlingsintervaller, respons på tidlige tegn på tilbakefall.

For å konkludere, er det en betydelig mengde bevis for en rolle av antidepressiva i tilbakefallsforebygging etter et ECT-kurs. Trisykliske antidepressiva og Venlafaxine ser ut til å være lovende antidepressiva og kan bidra til å opprettholde remisjon etter vellykket ECT. Siden dette ofte ikke er tilstrekkelig for å beholde remisjon eller forhindre tilbakefall av en ny depressiv episode, kan en symptomdrevet form for fortsettelse ECT og tilsetning av litium til behandlingen vurderes som potensielle strategier for å forbedre behandlingen etter vellykket ECT. Bekreftelse av deres potensial i en deprimert prøve i alle aldre har aldri blitt gjort og ville være verdifull.

Selv om elektrokonvulsiv terapi (ECT) er en svært effektiv akuttbehandling for depresjon, er en av de store utfordringene i behandlingen av stemningslidelser å forhindre tilbakefall etter vellykket behandling. Flere strategier har blitt brukt for å redusere tilbakefallsraten, men de fleste av dem ser ut til å være relativt mislykkede. Vi valgte de to strategiene som vi anser som minst undersøkt og mest lovende i tilbakefallsforebygging. En RCT ble designet for å bestemme deres potensial for å redusere tilbakefall etter vellykket ECT.

Studiedesign:

Alle pasienter som responderer godt på behandling med ECT for unipolar depresjon i ett av de fire behandlingssentrene, blir screenet for kvalifisering i studien. Pasienter som har nådd remisjonskriteriet (strengt (IDS-C ≤ 12) eller liberalt (IDS-C ≤ 17) på to påfølgende målinger) etter dette ECT-kurset anses som kvalifisert til å delta i denne RCT. Retrospektivt blir depresjonskarakteristikkene før behandling evaluert fordi tilstedeværelsen av en unipolar depressiv lidelse (MINI International Neuropsychiatric Interview) av minst moderat alvorlighetsgrad (IDS ≥ 29) ved baseline er nødvendig for inkludering i studien. Videre må de behandles med enten trisykliske antidepressiva eller venlafaksin. Når pasientene gir sitt skriftlige informerte samtykke til studien, starter fase 1 - åpne antidepressiva fortsetter og personlig ECT (se figur 1) gis for de neste seks månedene. Pasienter vil bli randomisert til tilsetning av litium eller ingen litium. Personlig ECT i vedlikeholdsfasen av behandlingen gis i henhold til den såkalte STABLE-algoritmen (Symptom-Titrated Algorithm-Based Longitudinal ECT, (tabell 1) som ble oversatt til en versjon som kan brukes med Inventory of Depressive Symptoms (IDS), alvorlighetsskalaen for depresjon som vi bruker i vår studie i stedet for HDRS24 som STABLE-algoritmen var opprinnelig basert. Poengene ble endret til IDS-ekvivalentene til HDRS24-skårene (22,23).

Etter seks måneder avsluttes fase 1 og pasientene går inn i fase 2 av studien. I denne fasen kontrollerer vi ikke lenger behandlingen. Omsorgen vil bli overlatt til behandlende psykiater. I samråd med pasienten kan behandling med litium fortsettes og det er mulighet for å fortsette M-ECT når dette synes gunstig for pasienten. I fase 2 vil humør og (endring i) behandling av de foregående tre månedene bli vurdert 9 og 12 måneder etter randomisering. Utformingen av PRIDE-studien (13) ble brukt for å inspirere vår protokoll, selv om behandlingsarmene vi sammenligner er noe forskjellige. Tilpasninger ble gjort i henhold til europeisk ECT-praksis og gjennomførbarhet i våre sentre.

Studiepopulasjon: Pasientrekrutteringsstrategi Før behandling med ECT startes, vil pasienter som er indisert med ECT-kur rutinemessig gjennomgå en diagnostisk oppfølging. Som en del av denne diagnostiske opparbeidingen utføres et MINI-diagnostisk intervju, og når en unipolar alvorlig depresjonsdiagnose bekreftes av dette intervjuet, vil pasienter bli vurdert som kvalifisert for PRASED-studien. Etter et akutt forløp med ECT med antidepressiva (TCA dosert i henhold til målplasmanivå eller venlafaksin (måldose på ≥ 225mg/dag)), vil pasienter screenes for kvalifisering, avhengig av om de nådde remisjon eller ikke etter behandling med ECT. Forskerteamet vil bli varslet når siste behandlinger av det akutte forløpet er planlagt. I den siste uken av akuttbehandlingen blir humøret evaluert og når remisjon er bekreftet vil pasientene bli informert om PRASED-studien. Når remisjon bekreftes en uke senere, vil det bli spurt om informert samtykke for PRASED-studien.

For kraftanalysen har vi sett på tilbakefallsratene i to studier. Den første sammenlignet antidepressiv vedlikeholdsbehandling med en TCA med TCA+litium (16) - med henholdsvis 60 % og 39 % tilbakefall etter 24 uker. Den andre var PRIDE-studien (13), som sammenlignet antidepressiva+litium med antidepressiva+litium og den personlige M-ECT i henhold til STABLE-algoritmen, andelen tilbakefall i denne studien var bemerkelsesverdig lavere (20 vs 13%), muligens på grunn av at de behandlede pasientene var eldre og at M-ECT i tillegg ble brukt i gruppen med lavest tilbakefallsrate. Basert på studiedesignet vårt og den målrettede studiepopulasjonen (ikke bare eldre), forventer vi at tilbakefallsraten vil ligge et sted mellom de av de to studiene.

Ettersom vi vurderer en forskjell i tilbakefallsrater på 15 % mellom gruppene som er klinisk relevante, ble kraftberegningen vår gjort ved å bruke tilbakefallsrater på 15 % i den ene behandlingsarmen og 30 % i den andre. Vi gjorde en potensberegning med en α på 0,05 og en standard effektverdi på 0,8. Med et prøvetakingsforhold på 1 (samme antall pasienter i de to gruppene), ville vi trenge en prøvestørrelse på 95 i hver gruppe for vårt primære utfallsmål. Det utgjør totalt 190 pasienter. På grunn av intensiteten i studieprotokollen (ukentlig evaluering av humør), har vi noe frafall og sikter på inkludering av 240 pasienter ved randomisering slik at et frafall på 20 % vil gi nok pasienter til å gjøre meningsfulle statistiske analyser ved starten av fase 2 ( etter 6 måneder) av studien. Gitt størrelsen på ECT-enhetene forventer vi å randomisere 88 pasienter i Leuven, 64 i Duffel, 64 i Brugge og 24 i Rotterdam.

Behandling av pasienter:

Antidepressiva Pasienter er kvalifisert for deltakelse i studien når de blir behandlet med enten en tilstrekkelig dosert TCA (med terapeutiske blodnivåer) eller venlafaksin (måldose på ≥ 225 mg/dag) ved starten av studien. Antidepressiv behandling fortsetter gjennom fase 1 av studien.

ECT: Akuttfase - Behandling som vanlig Alle pasienter signerer et generelt ECT-informert samtykke, slik det rutinemessig brukes i daglig klinisk praksis, før behandling med ECT igangsettes, og sier at de er enige i den foreslåtte behandlingen og hvor de kan indikere at rutinemessig samles inn. data under behandling kan brukes til forskningsformål for å forbedre ECT-praksis. Pasienter behandles to ganger i uken, med standard høyre unilateral elektrodeplassering (RUL) (d'Elia-plassering) ved bruk av enten et Somatics Thymatron System IV (Somatics, Lake Bluff, Ill.) eller en MECTA spectrum-enhet (MECTA Corporation, Portland, Ore) .) med en pulsbredde på 0,5 ms (eller høyere om nødvendig). En dosetitreringsprosedyre (se vedlegg * dosetitrering) for å bestemme anfallsterskel (ST) utføres ved den første behandlingen og påfølgende behandlinger administreres med seks ganger ST. Stimulusdosen økes ved først å maksimere togvarigheten, etterfulgt av økning av frekvens og økning av pulsbredde ved å bruke en konstant strøm (0,8 A). Varigheten av motoriske anfall blir evaluert ved syn eller med mansjettmetoden, og to kanaler med EEG (frontal-mastoid) registreres. Hvis IDS-skåren viser en reduksjon < 25 % fra baseline ved behandling 6, vil stimulusdosen økes med 50 % ved den 7. økten. Hvis IDS-C-skåren viste en nedgang <25 % fra baseline ved behandling 9, vil stimulusdosen økes igjen med 50 % eller bytte til bitemporal ECT kan velges, med empirisk dosetitrering og påfølgende behandlinger administrert ved to ganger ST (Figur 2).

ECT ble fortsatt til pasientene oppnådde remisjon eller hadde et platå. Behandling med ECT avsluttes når pasientene ikke viser noen forbedring i det hele tatt etter 10 økter med BT ECT.

Anestesimedisiner består av propofol (1 mg/kg) eller etomidat (0,2 mg/kg), og succinylkolin (1,0 mg/kg), gitt intravenøst. ECT ble fortsatt til pasientene oppnådde remisjon eller hadde et platå i bedring over minst to påfølgende evalueringer.

Som del av eller vanlig pleie evalueres kognitiv funksjon også ved baseline og etter det akutte behandlingsforløpet.

Etter vellykket ECT (start PRASED) Pasienter som har oppnådd remisjon, bekreftet etter en uke, under akutt behandling med ECT (behandling som vanlig) er kvalifisert til å delta i PRASED. Etter å ha signert informert samtykke fortsetter pasientene med personlig M-ECT i henhold til STABLE-algoritmen og randomiseres til enten å motta litium eller ikke. Stimulusdosen av det akutte ECT-forløpet fortsettes i fortsettelsesfasen.

Etter 4 ukentlige behandlingssesjoner bestemmes frekvensen av ECT-sesjoner på grunnlag av alvorlighetsgraden av symptomene vurdert av pasientens IDS-skår-C (tabell 1) (uke 5-26). I fase 2 av studien (uke 27-52) fortsettes behandlingen av behandlende psykiater som bestemmer om ECT, litium og antidepressiva skal fortsette eller stanses. Pasienter besøker klinikken to ganger i måneden for å evaluere humøret, og supplerende IDS-C telefonscreeninger vil bli utført i de vekslende ukene. Når telefon IDS-C-skår økte betydelig basert på STABLE algoritmekriteriene for moderat til høyt tilbakefallspotensial, vil pasienten bli planlagt for en midlertidig bekreftende klinisk evaluering innen 48 timer. Behandlingsbeslutning vil være basert på den kliniske bekreftelsen IDS-C. Som i PRIDE-studien (13) vil datasentrene legge inn resultatene sine i et nettbasert program som samler resultatene for både kliniske og telefonbesøk. Studiekoordinatorene ved de forskjellige studiestedene vil få en beskrivelse av passende tiltak (planlegg ECT-økter, planlegg midlertidig klinikkbesøk hvis telefon-IDS-C økes betydelig, planlegg neste telefon- eller klinikkbesøk). Studien vil bli avbrutt dersom pasienten ikke lenger ønsker å delta eller ved uønskede hendelser som vekker sikkerhetsproblemer.

Litium:

Pasienter i Lithium-armen vil også bli behandlet med antidepressiva og M-ECT. I tillegg vil åpent litium generelt startes med 400 mg/dag, eller lavere hos eldre pasienter. Litium vil bli brukt i moderate doser med et mål i blodet på 0,5-0,7 mEq/L. Dagen før ECT vil kveldsdosen med litium holdes tilbake. På ECT-dager vil litiumnivået bli målt. Litiumnivåer vil også bli oppnådd i uke 2, 3 og 4 uke 8 og hver 4. uke etter det. TSH og kreatinin vil bli sjekket ved 4, 12 og 24 uker. Medikamentendringer vil bli gjort på grunnlag av blodnivåer og kliniske bivirkninger.

Tidsplanen for pasientkontakter for kliniske vurderinger og telefonvurderinger er identisk med tidsplanen i behandlingsarmen uten litium.

METODER:

Mange tester er en del av standardbehandling og vil bli utført når du har registrert deg for ECT. Retrospektivt vil valgbarhet basert på diagnose og alvorlighetsgrad av depresjon før start av ECT bli vurdert. De ekstra vurderingene i lys av denne studien er lokalisert etter pasienter som er remittert etter behandling med ECT. Deltakerne har selvsagt lov til å motsette seg noen eller deler av vurderingene. Tidsplanen for prosjektet finner du i avsnitt 0. Av hver pasient som planlegges for behandling med ECT, er flere standardvariabler registrert:

• Alder
• Kjønn
• Utdanningsnivå
• Episodens varighet
• Tilstedeværelse av psykotiske trekk
• CORE-definerte melankolske egenskaper
• Baseline IDS-verdier
• Antall tidligere episoder
• ECT-hensiktsmessighetsskala (alvorlighetsgrad, arvbarhet, episodisk natur) (24)
• Maudsley iscenesettelsesmetode

Behandlingsparametere Behandlingsparametere for hver behandling med ECT registreres. Data om elektrodeplassering, stimulusdose, bruk av anestesimiddel, muskelavslappende og fornærmende egenskaper er lagret i ECT-filene.

Behandlingseffekt Alvorlighetsgraden av depresjon (primært utfall) vil bli testet med IDS-C (Inventory of Depressive Symptomatology - Clinician) ved to ganger månedlige klinikkbesøk. Egenvurdering med IDS-SR (Inventory of Depressive Symptomatology - Self-rating) vil også bli gjort en gang i måneden ved et av klinikkbesøkene.

Ukene i mellom blir det gjort en telefonisk IDS-C. Psykotiske symptomer vil bli vurdert med Psychotic Depression Assessment Scale (PDAS)(25,26) en gang hver måned ved et klinikkbesøk.

Vi kan kun sikte på en uavhengig vurdering av humør (uten kjennskap til behandlingsarmen), men innser at blindingen ikke vil være fullstendig når for eksempel litiumbivirkning nevnes av en pasient under evaluering av humør.