PRASED - Forebyggelse af tilbagefald efter vellykket elektrokonvulsiv terapi for depression (PRASED)

Selvom elektrokonvulsiv terapi (ECT) er en meget effektiv akut behandling af (unipolær såvel som bipolar(1,2)) svær depression, er en af ​​de store udfordringer i behandlingen af ​​humørsygdomme at forebygge tilbagefald efter vellykket behandling. Uden fortsat behandling vil op til 50 % af patienterne få tilbagefald inden for 3 måneder efter sidste behandling, og 6 måneders tilbagefaldsraten er så høj som 80 % (3).

Adskillige strategier er blevet brugt til at reducere disse tilbagefaldsrater. Den mest anvendte strategi, farmakologisk behandling med antidepressiva, reducerer 6-måneders tilbagefaldsraten med 30 % (4,5).

Ikke desto mindre, da næsten halvdelen af ​​patienterne på antidepressiva vil få tilbagefald inden for et år efter vellykket ECT, er tilbagefaldsforebyggelse fortsat en stor udfordring (6,7).

Behandling af patienter:

Antidepressiva:

Antidepressiv behandling fortsættes i hele fase 1 af undersøgelsen.

ECT:

Akut fase - Behandling som sædvanlig Alle patienter underskriver et generelt ECT informeret samtykke, som rutinemæssigt anvendes i daglig klinisk praksis, før behandling med ECT påbegyndes, med angivelse af, at de er enige i den foreslåede behandling, og hvor de kan angive, at rutinemæssigt indsamlede data i løbet af behandling kan bruges til forskningsformål for at forbedre ECT-praksis. Patienterne behandles to gange om ugen med standard højre unilateral elektrodeplacering (RUL) (d'Elia-placering) ved hjælp af enten et Somatics Thymatron System IV (Somatics, Lake Bluff, Ill.) eller en MECTA spectrum-enhed (MECTA Corporation, Portland, Ore) .) med en pulsbredde på 0,5 ms (eller højere om nødvendigt). En dosistitreringsprocedure (se appendiks * dosistitrering) for at bestemme anfaldstærskel (ST) udføres ved den indledende behandling, og efterfølgende behandlinger administreres med seks gange ST. Stimulusdosis øges ved først at maksimere togvarigheden, efterfulgt af forøgelse af frekvensen og forøgelse af pulsbredden ved hjælp af en konstant strøm (0,8 A). Varigheden af ​​motoriske anfald evalueres ved synet eller med cuff-metoden, og to kanaler af EEG (frontal-mastoid) registreres.

Hvis IDS-scoren viser et fald på < 25 % fra baseline ved behandling 6, øges stimulusdosis med 50 % ved den 7. session. Hvis IDS-C-scoren viste et fald <25 % fra baseline ved behandling 9, vil stimulusdosis igen blive øget med 50 %, eller der kan vælges et skift til bitemporal ECT, med empirisk dosistitrering og efterfølgende behandlinger administreret ved to gange ST . ECT blev fortsat, indtil patienterne opnåede remission eller havde et plateau. Behandling med ECT afsluttes, når patienterne ikke viser nogen forbedring overhovedet efter 10 sessioner med BT ECT.

Bedøvende medicin består af propofol (1 mg/kg) eller etomidat (0,2 mg/kg) og succinylcholin (1,0 mg/kg), givet intravenøst. ECT blev fortsat, indtil patienterne opnåede remission eller havde et plateau i forbedring over mindst to på hinanden følgende evalueringer.

Som en del af eller regelmæssig pleje evalueres kognitiv funktion også ved baseline og efter det akutte behandlingsforløb.

Efter vellykket ECT (start PRASED):

Patienter, der har opnået remission, bekræftet efter en uge, under akut behandling med ECT (behandling som sædvanlig), er berettiget til at deltage i PRASED. Efter at have underskrevet informeret samtykke fortsætter patienterne med personlig M-ECT i henhold til STABLE-algoritmen og randomiseres til enten at modtage lithium eller ej. Stimulusdosis af det akutte ECT-forløb fortsættes i fortsættelsesfasen.

Efter 4 ugentlige behandlingssessioner bestemmes hyppigheden af ​​ECT-sessioner på baggrund af symptomsværhedsgrad som vurderet ved patientens IDS-score-C (tabel 1) (uge 5-26). I fase 2 af studiet (uge 27-52) fortsættes behandlingen af ​​den behandlende psykiater, som beslutter, om ECT, lithium og antidepressiva skal fortsættes eller stoppes. Patienter besøger klinikken to gange om måneden for at evaluere humør, og supplerende IDS-C telefonscreeninger vil blive udført i de skiftende uger. Når telefon-IDS-C-scorer steg signifikant baseret på STABLE algoritmekriterierne for moderat til højt tilbagefaldspotentiale, vil patienten blive planlagt til en midlertidig bekræftende klinisk evaluering inden for 48 timer. Behandlingsbeslutningen vil være baseret på den kliniske bekræftelse IDS-C.

Ligesom i PRIDE-undersøgelsen (13) vil datacentrene indtaste deres resultater i et webbaseret program, der samler resultaterne for både kliniske og telefoniske besøg. Studiekoordinatorerne på de forskellige undersøgelsessteder vil blive forsynet med en beskrivelse af den passende handling (planlæg ECT-sessioner, planlæg midlertidigt klinikbesøg, hvis telefon-IDS-C øges væsentligt, planlæg næste telefon- eller klinikbesøg).

Undersøgelsen vil blive afbrudt, hvis patienten ikke længere ønsker at deltage, eller i tilfælde af uønskede hændelser, der giver anledning til sikkerhedsproblemer.

Lithium:

Patienter i Lithium-armen vil også blive behandlet med antidepressiva og M-ECT. Derudover vil åbent lithium generelt startes med 400 mg/dag eller lavere hos ældre patienter. Lithium vil blive brugt i moderate doser med et målblodniveau på 0,5-0,7 mEq/L. Dagen før ECT vil aftendosis af lithium blive tilbageholdt. På ECT-dage vil lithiumniveauer blive målt. Lithiumniveauer vil også blive opnået i uge 2, 3 og 4 uger 8 og hver 4. uge derefter. TSH og kreatinin vil blive tjekket ved 4, 12 og 24 uger. Medicinændringer vil blive foretaget på baggrund af blodniveauer og kliniske bivirkninger.

Tidsplanen for patientkontakter for kliniske og telefoniske vurderinger er identisk med tidsplanen i behandlingsarmen uden lithium.

METODER Mange tests er en del af standardbehandling og vil blive udført, når du har tilmeldt dig ECT. Retrospektivt vil berettigelse baseret på diagnose og sværhedsgrad af depression før start af ECT blive vurderet. De ekstra vurderinger i lyset af denne undersøgelse er placeret efter patienter, der er remitteret efter behandling med ECT.

Deltagerne har naturligvis lov til at gøre indsigelse mod enhver eller en del af vurderingerne. Tidsplanen for projektet findes i afsnit 0. Af hver patient, der er planlagt til behandling med ECT, er flere standardvariable registreret:

• Alder
• Køn
• Uddannelsesniveau
• Afsnittets varighed
• Tilstedeværelse af psykotiske træk
• CORE-definerede melankolske træk
• Baseline IDS-værdier
• Antal tidligere afsnit
• ECT-passende skala (alvorlighed, arvelighed, episodisk karakter) (24)
• Maudsley iscenesættelsesmetode

Behandlingsparametre Behandlingsparametre for hver behandling med ECT registreres. Data om elektrodeplacering, stimulusdosis, brug af bedøvelsesmiddel, muskelafslappende og fornærmelseskarakteristika gemmes i ECT-filerne.

Behandlingseffekt: Sværhedsgraden af ​​depression (primært resultat) vil blive testet med IDS-C (Inventory of Depressive Symptomatology - Clinician) ved to gange månedlige klinikbesøg. Selvvurdering med IDS-SR (Inventory of Depressive Symptomatology - Self-rating) vil også blive foretaget en gang om måneden ved et af klinikbesøgene.

Ugerne imellem vil der blive lavet en telefonisk IDS-C. Psykotiske symptomer vil blive vurderet med Psychotic Depression Assessment Scale (PDAS)(25,26) en gang hver måned ved et klinikbesøg.

Vi kan kun sigte mod en uafhængig vurdering af humør (uden kendskab til behandlingsarmen), men indse, at blindingen ikke vil være fuldstændig, når f.eks. Lithium-bivirkning nævnes af en patient under evaluering af humør. Andre strategier er tilføjelse af lithium til antidepressiv vedligeholdelsesbehandling eller fortsættelse af ECT efter det akutte forløb (M-ECT), alene eller i kombination med antidepressiva og/eller lithium. Disse strategier reducerer tilbagefaldsraten i forskelligt omfang. I en stor RCT reducerede lithium i kombination med Nortriptylin 6-måneders tilbagefaldsraten til 32 % (8). En nylig offentliggjort revision fandt også overlegne resultater af kombinationen af ​​et antidepressivum med lithium efter seks måneder (tilbagefaldsrate på 16%) (9). Selvom det tilrådes at overveje lithium kombineret med et antidepressivum som en mulig fortsættelsesbehandling efter ECT (10), er dets effektivitet stadig undersøgt.

M-ECT er et forløb, der begynder efter afslutningen af ​​det akutte ECT-forløb og har til formål at forhindre tilbagefald af den behandlede episode forekomst af en ny depressiv episode (11). Fortsættelse af ECT kan ske enten efter et fast skema (langsomt nedtrapning af ECT i henhold til et fast skema) eller personligt (fleksibel ECT afhængig af ændring i niveauet af depressionssymptomer). De fleste undersøgelser har brugt en fast M-ECT-ordning, mens klinisk praksis tyder på, at en fleksibel, symptomdrevet behandlingsordning kan være mere effektiv til at forebygge tilbagefald (12). Dette blev bekræftet i det nyligt offentliggjorte PRIDE-studie (13). Kun 13 % af patienterne, der fik personlig ECT, et antidepressivum og lithium, havde fået tilbagefald efter seks måneder. Denne undersøgelse var dog begrænset til ældre patienter, som er kendt for at reagere bedre (14) og have et bedre langsigtet resultat end ikke-ældre (15).

Vores projekt er designet til at validere resultaterne af PRIDE-studiet, uden at begrænse inklusioner til ældre patienter, da omkring halvdelen af ​​de patienter, der behandles med ECT, er ikke-ældre og tilbagefaldsforebyggelse i denne patientgruppe er mindst lige så udfordrende. Udover det vil vi gerne vurdere den yderligere effekt af lithiumtilsætning til at forhindre tilbagefald med en fleksibel, symptomdrevet og personlig ECT-algoritme. Efter vellykket kort puls ECT vil patienter blive randomiseret til at modtage enten personlig M-ECT i kombination med deres igangværende (antidepressive) medicin og lithium eller personlig M-ECT i kombination med deres igangværende (antidepressive) medicin uden lithium. Der vil være en opfølgningsperiode på et år.

Dette projekt gør os i stand til at validere effektiviteten af ​​personlig M-ECT og vurdere effektiviteten af ​​lithium som en del af en tilbagefaldsforebyggende strategi efter ECT. Forbedring af tilbagefaldsforebyggelse er 'det mest presserende emne på området' (7), med en merværdi for gruppen af ​​patienter med depression, der blev behandlet med ECT. Da dette kun næsten ikke er undersøgt, efterlader det klinikeren uden klar vejledning om den bedste behandlingsstrategi efter vellykket ECT. Selvom vores hovedmål er en positiv medicinsk effekt, har reduktion af tilbagefaldsraten i sidste ende også en socioøkonomisk indflydelse ved at reducere sundhedsomkostningerne.

Som før nævnt er en af ​​de store udfordringer i behandlingen af ​​stemningslidelser med ECT at forebygge tilbagefald efter et vellykket akut forløb. Selvom strategier til forebyggelse af tilbagefald er blevet undersøgt i flere undersøgelser, tilbyder de nuværende retningslinjer kun en begrænset mængde information til klinikere om den bedste form for fortsat behandling. Tilbageholdelse af fortsat behandling resulterer i tilbagefaldsrater på op til 80 % inden for 6 måneder efter sidste behandling (3-5). Jelovac et al. konkludere, at risikoen for tilbagefald i året efter ECT er betydelig, hvor den første 6 måneders periode omfatter den største risiko for tilbagefald (3).

Den nu mest almindeligt ordinerede form for fortsættelsesbehandling er antidepressiva, hvilket sænker 6-måneders tilbagefaldsraten med 30 % (4,5). Dog vil 50 % af patienterne få tilbagefald inden for et år, størstedelen i de første seks måneder (37 %). Det største evidensgrundlag for effekt i post-ECT-tilbagefaldsforebyggelse findes for de tricykliske antidepressiva. Andre anvendte strategier er tilsætning af lithium til antidepressiv vedligeholdelsesbehandling eller fortsættelse af ECT efter det akutte forløb (M-ECT), alene eller i kombination med antidepressiva og/eller lithium. Disse strategier reducerer tilbagefaldsraten i forskelligt omfang.

Med hensyn til ECT er retningslinjerne for fortsættelse af terapien stadig sparsomme, hvorimod alle retningslinjer for antidepressiva anbefaler en fortsættelsesbehandling i et år eller længere efter opnået remission. Dette indebærer, at ECT ofte stoppes, når remission opnås, i stedet for at fortsætte med en lavere frekvens. I betragtning af den begrænsede effektivitet af nuværende fortsættelsesbehandlingsprotokoller har forskere ledt efter alternativer, hvor følgende strategier er mest lovende: Lithium Det første lovende alternativ er kombination af lithium med en given fortsættelsesbehandling (ECT eller antidepressiva) efter et akut ECT-forløb. I en stor RCT reducerede lithium i kombination med nortriptylin 6-måneders tilbagefaldsraten til 32 % (8). En nylig offentliggjort revision fandt også overlegne resultater af kombinationen af ​​et antidepressivum med lithium efter seks måneder (tilbagefaldsrate på 16%) (9).

Andre undersøgelser viser lovende resultater, men er ikke så håbefulde som de før nævnte undersøgelser. En undersøgelse udført i USA sammenlignede to vedligeholdelsesbehandlingsordninger: monoterapi med tricykliske antidepressiva (TCA) på den ene side og kombinationsbehandling af TCA-lithium på den anden side (16). Patienterne blev randomiseret til at modtage fortsat behandling i 24 uger med placebo (n = 29), nortriptylin (n = 27) eller kombinationen af ​​nortriptylin og lithium (n = 28). Studiet indikerer, at uden aktiv behandling får stort set alle remitterede patienter tilbagefald inden for 6 måneder efter ophør med ECT (84%). Monoterapi med nortriptylin har begrænset effekt (60 % tilbagefaldsrate). Kombinationen af ​​nortriptylin og lithium er mere effektiv (39 % tilbagefald), men tilbagefaldsraten er stadig høj, især i den første måned af fortsat behandling. En ret stor undersøgelse (N=122) af Prudic e.a. (17) sammenlignede vedligeholdelsesfarmakoterapi af to kombinationsskemaer: nortriptylin-lithium og venlafaxin-lithium. Ingen forskel i tilbagefaldsfrekvens (begge havde tilbagefaldsrater på 50%) eller bivirkninger blev påvist mellem behandlingsskemaerne.

Al litteratur om lithium som profylaktisk middel mod depressivt tilbagefald efter ECT er for nylig blevet gennemgået (10). Rasmussen e.a. konkluderede, at der er stærke beviser for, at lithium kan hjælpe med at forhindre tilbagefald i de første 6 måneder efter vellykket ECT. Der er dog flere ubesvarede spørgsmål om dets brug efter ECT, såsom den optimale varighed af brugen og samtidig valg af antidepressiv medicin.

M-ECT er et forløb, der begynder efter afslutningen af ​​det akutte ECT-forløb og har til formål at forhindre tilbagefald af den behandlede episode forekomst af en ny depressiv episode (11). Fortsættelse af ECT kan enten ske med et fast skema (gradvis nedtrapning af ECT i henhold til et fast skema) eller personligt (fleksibel ECT afhængig af ændring i depressionssymptomer) og begynder at finde vej til den daglige kliniske praksis.

Inden for denne sammenhæng sammenlignede en svensk undersøgelse farmakologisk fortsættelsesbehandling med en kombination af farmakoterapi og M-ECT (N=56) (18). Derudover blev alle patienter tilbudt augmentation med lithium. Post-ECT-tilbagefaldsraterne var betydelige i begge behandlingsgrupper med en statistisk signifikant fordel, dvs. lavere tilbagefaldsrater, for kombination af farmakoterapi og fortsættelse af ECT. Desuden viste patienter på lithium signifikant lavere tilbagefaldsrater end non-lithium-gruppen.

M-ECT (10 behandlinger) blev også direkte sammenlignet med effekten af ​​lithium plus nortriptylin (6 måneder) (8) af CORE Consortium for Research in Electroconvulsive Therapy. De konkluderede, at begge behandlingsstrategier var lige effektive og overlegne i forhold til en historisk placebokontrolgruppe, men begge havde begrænset effekt med mere end halvdelen af ​​patienterne, der enten oplevede sygdomstilbagefald eller faldt ud af undersøgelsen (M-ECT-gruppe 37 % tilbagefald, 17 % frafald, lithium + nortriptylin 32 % tilbagefald, 22 % frafald). Forfatterne konkluderede, at der er behov for mere effektive metoder til at forhindre tilbagefald.

De fleste undersøgelser har brugt en fast M-ECT-ordning, mens klinisk praksis tyder på, at en fleksibel, symptomdrevet behandlingsordning kan være mere effektiv til at forebygge tilbagefald (12). For at forbedre tilbagefaldsraterne har Odeberg e.a. (19) introducerede individuelt tilspidset M-ECT med samtidig medicinering efter et akut ECT-forløb. Den gennemsnitlige varighed af administreret fortsættelses-ECT ved opfølgning var 1 år, men for de fleste patienter (63 %) var ECT blevet afsluttet efter det akutte forløb. For 49 % af patienterne var der foretaget justeringer mellem ECT-sessioner på grund af tidlige tegn på tilbagefald. To uger var det mest almindelige interval mellem sessioner for patienter med igangværende ECT. Behovet for hospitalsbehandling 3 år før og efter påbegyndelse af vedligeholdelse ECT + medicin blev vurderet. Antallet af indlagte patienter, antallet af indlæggelser og det samlede antal dage på hospitalet blev alle væsentligt reduceret.

Hospitalsdagene blev reduceret med 76 %. Denne undersøgelse præsenterer beviser, der understøtter tidligere resultater om, at individuelt nedtrappet ECT kombineret med medicin kan opretholde den indledende respons på ECT og tjene som en bro til langsigtet forebyggelse af tilbagefald.

Da der ikke var en klar justeringsplan i undersøgelsen lavet af Odeberg e.a., er det svært at bekræfte deres resultater. Lisanby e.a. (12) foreslog symptom-titreret, algoritme-baseret longitudinel ECT (STABLE) som en ny patientfokuseret tilgang til at perzonalisere ECT-skemaet. I STABLE tilpasser ECT-skemaet sig til symptomudsving for at forhindre overbehandling af dem, der ikke har brug for det, og for at genfange respons hos dem, der ellers kunne have fået tilbagefald med et rigidt doseringsskema. Det har taget flere år at teste denne algoritme i en RCT, men resultater af behandling i henhold til STABLE-algoritmen i en ældre befolkning blev offentliggjort for et par måneder siden i PRIDE-studiet (13). Algoritmen viste sig at være meget effektiv med kun 13 % af tilbagefald i gruppen med personlig ECT plus medicin (Venlafaxine + Lithium) efter seks måneder. Gruppen, der blev behandlet med (samme) medicin, bl.a. Venlafaxin + Lithium, havde 20% tilbagefald efter seks måneder. Denne undersøgelse var dog begrænset til ældre patienter, som er kendt for at reagere bedre (14) og have et bedre langsigtet resultat end ikke-ældre (15). En anden forskel med ECT-praksis i Belgien er, at USA-undersøgelsen brugte ultrakort puls ECT. Dette er en veltolereret behandlingsmetode, men ikke så effektiv (20) som kort puls ECT, der bruges til vores akutte og fortsættende behandlingsskemaer. Udover det blev de behandlet med venlafaxin og ikke med en TCA. Det kan dog konkluderes, at yderligere ECT efter remission (kun efter behov) var gavnlig til at opretholde humørforbedring for de fleste patienter. Litteratur om M-ECT blev også gennemgået for nogle år siden (21). Konklusionen var, at vedligeholdelses-ECT var effektivt til forebyggelse af tilbagefald af svær depression, og at effekten øgedes, når det kombineres med antidepressiv medicin og ved fleksible behandlingsintervaller, reagerende på tidlige tegn på tilbagefald.

For at konkludere, er der en væsentlig mængde af beviser for en rolle af antidepressiva i forebyggelse af tilbagefald efter et ECT-forløb. Tricykliske antidepressiva og Venlafaxin ser ud til at være lovende antidepressiva og kan bidrage til at opretholde remission efter vellykket ECT. Da dette ofte ikke er tilstrækkeligt til at bevare remission eller forhindre tilbagefald af en ny depressiv episode, kan en symptomdrevet form for fortsættelse ECT og tilføjelse af lithium til behandlingen betragtes som potentielle strategier til at forbedre behandlingen efter vellykket ECT. Bekræftelse af deres potentiale i en deprimeret prøve i alle aldre er aldrig blevet gjort og ville være værdifuld.

Selvom elektrokonvulsiv terapi (ECT) er en meget effektiv akut behandling af depression, er en af ​​de store udfordringer i behandlingen af ​​humørsygdomme at forebygge tilbagefald efter vellykket behandling. Adskillige strategier er blevet brugt til at reducere tilbagefaldsraten, men de fleste af dem synes at være relativt mislykkede. Vi valgte de to strategier, som vi anser for at være mindst undersøgte og mest lovende i tilbagefaldsforebyggelse. En RCT blev designet til at bestemme deres potentiale til at reducere tilbagefald efter vellykket ECT.

Studiedesign:

Alle patienter, der reagerer godt på behandling med ECT for unipolar depression i et af de fire behandlingscentre, screenes for egnethed i undersøgelsen. Patienter, der har nået remissionskriteriet (strengt (IDS-C ≤ 12) eller liberalt (IDS-C ≤ 17) på to på hinanden følgende målinger) efter dette ECT-forløb anses for at være berettiget til at deltage i denne RCT. Retrospektivt evalueres præ-behandlingens depressionskarakteristika, fordi tilstedeværelsen af ​​en unipolær depressiv lidelse (MINI International Neuropsychiatric Interview) af mindst moderat sværhedsgrad (IDS ≥ 29) ved baseline er nødvendig for at blive inkluderet i undersøgelsen. Desuden skal de behandles med enten tricykliske antidepressiva eller venlafaxin. Når patienter giver deres skriftlige informerede samtykke til undersøgelsen, starter fase 1 - åbne antidepressiva fortsættes og personlig ECT (se figur 1) gives i de næste seks måneder. Patienter vil blive randomiseret til tilsætning af lithium eller ingen lithium. Personlig ECT i behandlingens vedligeholdelsesfase gives efter den såkaldte STABLE-algoritme (Symptom-Titrated Algorithm-Based Longitudinal ECT, (tabel 1), der er oversat til en version, der kan bruges sammen med Inventory of Depressive Symptoms (IDS), den depressions sværhedsgrad, som vi bruger i vores undersøgelse i stedet for HDRS24, hvor STABLE-algoritmen var oprindeligt baseret. Scoringerne blev ændret til IDS-ækvivalenterne for HDRS24-scorerne (22,23).

Efter seks måneder slutter fase 1, og patienterne går ind i fase 2 af undersøgelsen. I denne fase kontrollerer vi ikke længere behandlingen. Behandlingen vil blive overdraget til den behandlende psykiater. I samråd med patienten kan behandling med lithium fortsættes, og der er mulighed for at fortsætte M-ECT, når dette synes gavnligt for patienten. I fase 2 vil humør og (ændring i) behandling af de foregående tre måneder blive vurderet 9 og 12 måneder efter randomisering. Designet af PRIDE-studiet (13) blev brugt til at inspirere vores protokol, selvom de behandlingsarme, vi sammenligner, er noget anderledes. Tilpasninger blev foretaget i henhold til europæisk ECT-praksis og gennemførlighed i vores centre.

Undersøgelsespopulation: Patientrekrutteringsstrategi Inden behandling med ECT påbegyndes, vil patienter, for hvem et ECT-forløb er indiceret, rutinemæssigt gennemgå en diagnostisk undersøgelse. Som en del af denne diagnostiske oparbejdning udføres et MINI-diagnostisk interview, og når en unipolær svær depressionsdiagnose bekræftes af dette interview, vil patienter blive betragtet som kvalificerede til PRASED-studiet. Efter et akut ECT-forløb med antidepressiva (TCA doseret efter målplasmaniveau eller venlafaxin (måldosis på ≥ 225mg/dag)), vil patienter blive screenet for egnethed, afhængigt af om de nåede remission efter behandling med ECT. Forskerholdet får besked, når de sidste behandlinger af det akutte forløb er planlagt. I den sidste uge af den akutte behandling evalueres humøret, og når remission er bekræftet, vil patienterne blive informeret om PRASED-studiet. Når remission bekræftes en uge senere, vil der blive bedt om informeret samtykke til PRASED-undersøgelsen.

Til power-analysen har vi set på tilbagefaldsraterne i to undersøgelser. Den første sammenlignede antidepressiv vedligeholdelsesbehandling med en TCA med TCA+lithium (16) - med henholdsvis 60 % og 39 % tilbagefald efter 24 uger. Den anden var PRIDE-undersøgelsen (13), der sammenlignede antidepressiva+lithium med antidepressiva+lithium og den personlige M-ECT ifølge STABLE-algoritmen, hvor andelen af ​​tilbagefald i denne undersøgelse var bemærkelsesværdigt lavere (20 vs 13%), muligvis på grund af, at de behandlede patienter var ældre, og at M-ECT desuden blev anvendt i gruppen med den laveste tilbagefaldsrate. Baseret på vores undersøgelsesdesign og målrettede undersøgelsespopulation (ikke kun ældre), forventer vi, at tilbagefaldsraterne ligger et sted imellem dem i de to undersøgelser.

Da vi betragter en forskel i tilbagefaldsrater på 15 % mellem grupperne, der er klinisk relevant, blev vores styrkeberegning udført ved at bruge tilbagefaldsrater på 15 % i den ene behandlingsarm og 30 % i den anden. Vi lavede en effektberegning med en α på 0,05 og en standardeffektværdi på 0,8. Med et prøveudtagningsforhold på 1 (samme antal patienter i de to grupper), ville vi have brug for en stikprøvestørrelse på 95 i hver gruppe for vores primære resultatmål. Det gør i alt 190 patienter. På grund af intensiteten af ​​undersøgelsesprotokollen (ugentlig evaluering af humør), vi et vist frafald og sigter mod inklusion af 240 patienter ved randomisering, således at et frafald på 20 % ville efterlade nok patienter til at lave meningsfulde statistiske analyser i starten af ​​fase 2 ( efter 6 måneder) af undersøgelsen. I betragtning af størrelsen af ​​ECT-enhederne forventer vi at randomisere 88 patienter i Leuven, 64 i Duffel, 64 i Brugge og 24 i Rotterdam.

Behandling af patienter:

Antidepressiva Patienter er berettiget til deltagelse i undersøgelsen, når de bliver behandlet med enten en tilstrækkelig doseret TCA (med terapeutiske blodniveauer) eller venlafaxin (måldosis på ≥ 225 mg/dag) ved starten af ​​undersøgelsen. Antidepressiv behandling fortsættes gennem hele fase 1 af studiet.

ECT: Akut fase - Behandling som sædvanlig Alle patienter underskriver et generelt ECT informeret samtykke, som rutinemæssigt anvendes i den daglige kliniske praksis, før behandling med ECT påbegyndes, med angivelse af, at de er enige i den foreslåede behandling, og hvor de kan angive, at rutinemæssigt indsamles data under behandlingen kan bruges til forskningsformål for at forbedre ECT-praksis. Patienterne behandles to gange om ugen med standard højre unilateral elektrodeplacering (RUL) (d'Elia-placering) ved hjælp af enten et Somatics Thymatron System IV (Somatics, Lake Bluff, Ill.) eller en MECTA spectrum-enhed (MECTA Corporation, Portland, Ore) .) med en pulsbredde på 0,5 ms (eller højere om nødvendigt). En dosistitreringsprocedure (se appendiks * dosistitrering) for at bestemme anfaldstærskel (ST) udføres ved den indledende behandling, og efterfølgende behandlinger administreres med seks gange ST. Stimulusdosis øges ved først at maksimere togvarigheden, efterfulgt af forøgelse af frekvensen og forøgelse af pulsbredden ved hjælp af en konstant strøm (0,8 A). Varigheden af ​​motoriske anfald evalueres ved synet eller med cuff-metoden, og to kanaler af EEG (frontal-mastoid) registreres. Hvis IDS-scoren viser et fald på < 25 % fra baseline ved behandling 6, øges stimulusdosis med 50 % ved den 7. session. Hvis IDS-C-scoren viste et fald <25 % fra baseline ved behandling 9, vil stimulusdosis igen blive øget med 50 %, eller der kan vælges et skift til bitemporal ECT, med empirisk dosistitrering og efterfølgende behandlinger administreret ved to gange ST (Figur 2).

ECT blev fortsat, indtil patienterne opnåede remission eller havde et plateau. Behandling med ECT afsluttes, når patienterne ikke viser nogen forbedring overhovedet efter 10 sessioner med BT ECT.

Bedøvende medicin består af propofol (1 mg/kg) eller etomidat (0,2 mg/kg) og succinylcholin (1,0 mg/kg), givet intravenøst. ECT blev fortsat, indtil patienterne opnåede remission eller havde et plateau i forbedring over mindst to på hinanden følgende evalueringer.

Som en del af eller regelmæssig pleje evalueres kognitiv funktion også ved baseline og efter det akutte behandlingsforløb.

Efter vellykket ECT (start PRASED) Patienter, der har opnået remission, bekræftet efter en uge, under akut behandling med ECT (behandling som sædvanlig) er berettiget til at deltage i PRASED. Efter at have underskrevet informeret samtykke fortsætter patienterne med personlig M-ECT i henhold til STABLE-algoritmen og randomiseres til enten at modtage lithium eller ej. Stimulusdosis af det akutte ECT-forløb fortsættes i fortsættelsesfasen.

Efter 4 ugentlige behandlingssessioner bestemmes hyppigheden af ​​ECT-sessioner på baggrund af symptomsværhedsgrad som vurderet ved patientens IDS-score-C (tabel 1) (uge 5-26). I fase 2 af studiet (uge 27-52) fortsættes behandlingen af ​​den behandlende psykiater, som beslutter, om ECT, lithium og antidepressiva skal fortsættes eller stoppes. Patienter besøger klinikken to gange om måneden for at evaluere humør, og supplerende IDS-C telefonscreeninger vil blive udført i de skiftende uger. Når telefon-IDS-C-scorer steg signifikant baseret på STABLE algoritmekriterierne for moderat til højt tilbagefaldspotentiale, vil patienten blive planlagt til en midlertidig bekræftende klinisk evaluering inden for 48 timer. Behandlingsbeslutningen vil være baseret på den kliniske bekræftelse IDS-C. Ligesom i PRIDE-undersøgelsen (13) vil datacentrene indtaste deres resultater i et webbaseret program, der samler resultaterne for både kliniske og telefoniske besøg. Studiekoordinatorerne på de forskellige undersøgelsessteder vil blive forsynet med en beskrivelse af den passende handling (planlæg ECT-sessioner, planlæg midlertidigt klinikbesøg, hvis telefon-IDS-C øges væsentligt, planlæg næste telefon- eller klinikbesøg). Undersøgelsen vil blive afbrudt, hvis patienten ikke længere ønsker at deltage, eller i tilfælde af uønskede hændelser, der giver anledning til sikkerhedsproblemer.

Lithium:

Patienter i Lithium-armen vil også blive behandlet med antidepressiva og M-ECT. Derudover vil åbent lithium generelt startes med 400 mg/dag eller lavere hos ældre patienter. Lithium vil blive brugt i moderate doser med et målblodniveau på 0,5-0,7 mEq/L. Dagen før ECT vil aftendosis af lithium blive tilbageholdt. På ECT-dage vil lithiumniveauer blive målt. Lithiumniveauer vil også blive opnået i uge 2, 3 og 4 uger 8 og hver 4. uge derefter. TSH og kreatinin vil blive tjekket ved 4, 12 og 24 uger. Medicinændringer vil blive foretaget på baggrund af blodniveauer og kliniske bivirkninger.

Tidsplanen for patientkontakter for kliniske og telefoniske vurderinger er identisk med tidsplanen i behandlingsarmen uden lithium.

METODER:

Mange tests er en del af standardbehandling og vil blive udført, når du har tilmeldt dig ECT. Retrospektivt vil berettigelse baseret på diagnose og sværhedsgrad af depression før start af ECT blive vurderet. De ekstra vurderinger i lyset af denne undersøgelse er placeret efter patienter, der er remitteret efter behandling med ECT. Deltagerne har naturligvis lov til at gøre indsigelse mod enhver eller en del af vurderingerne. Tidsplanen for projektet findes i afsnit 0. Af hver patient, der er planlagt til behandling med ECT, er flere standardvariable registreret:

• Alder
• Køn
• Uddannelsesniveau
• Afsnittets varighed
• Tilstedeværelse af psykotiske træk
• CORE-definerede melankolske træk
• Baseline IDS-værdier
• Antal tidligere afsnit
• ECT-passende skala (alvorlighed, arvelighed, episodisk karakter) (24)
• Maudsley iscenesættelsesmetode

Behandlingsparametre Behandlingsparametre for hver behandling med ECT registreres. Data om elektrodeplacering, stimulusdosis, brug af bedøvelsesmiddel, muskelafslappende og fornærmelseskarakteristika gemmes i ECT-filerne.

Behandlingseffekt Sværhedsgraden af ​​depression (primært resultat) vil blive testet med IDS-C (Inventory of Depressive Symptomatology - Clinician) ved to gange månedlige klinikbesøg. Selvvurdering med IDS-SR (Inventory of Depressive Symptomatology - Self-rating) vil også blive foretaget en gang om måneden ved et af klinikbesøgene.

Ugerne imellem vil der blive lavet en telefonisk IDS-C. Psykotiske symptomer vil blive vurderet med Psychotic Depression Assessment Scale (PDAS)(25,26) en gang hver måned ved et klinikbesøg.

Vi kan kun sigte mod en uafhængig vurdering af humør (uden kendskab til behandlingsarmen), men indse, at blindingen ikke vil være fuldstændig, når f.eks. Lithium-bivirkning nævnes af en patient under evaluering af humør.