PRASED - Prevenire le ricadute dopo il successo della terapia elettroconvulsivante per la depressione (PRASED)

Sebbene la terapia elettroconvulsivante (ECT) sia un trattamento acuto molto efficace per la depressione maggiore (unipolare e bipolare (1,2)), una delle sfide principali nel trattamento dei disturbi dell'umore è prevenire le ricadute dopo il successo del trattamento. Senza trattamento di continuazione, fino al 50% dei pazienti avrà una recidiva entro 3 mesi dall'ultimo trattamento e i tassi di recidiva a 6 mesi raggiungono l'80% (3).

Sono state utilizzate diverse strategie per ridurre questi tassi di recidiva. La strategia più comunemente utilizzata, il trattamento farmacologico con antidepressivi, riduce i tassi di recidiva a 6 mesi del 30% (4,5).

Tuttavia, poiché quasi la metà dei pazienti trattati con antidepressivi avrà una ricaduta entro un anno dopo il successo dell’ECT, la prevenzione delle ricadute rimane una sfida importante (6,7).

Trattamento dei pazienti:

Antidepressivi:

Il trattamento antidepressivo è continuato per tutta la fase 1 dello studio.

ECT:

Fase acuta - Trattamento come di consueto Tutti i pazienti firmano un consenso informato generale sull'ECT, come utilizzato di routine nella pratica clinica quotidiana, prima di iniziare il trattamento con ECT, affermando che sono d'accordo con il trattamento suggerito e dove possono indicare che i dati raccolti di routine durante il trattamento può essere utilizzato a fini di ricerca per migliorare la pratica dell’ECT. I pazienti vengono trattati due volte a settimana, con posizionamento standard dell'elettrodo unilaterale destro (RUL) (posizionamento d'Elia) utilizzando un Somatics Thymatron System IV (Somatics, Lake Bluff, Illinois) o un dispositivo MECTA spECTrum (MECTA Corporation, Portland, Ore .) con una larghezza di impulso di 0,5 ms (o superiore se necessario). Durante il trattamento iniziale viene condotta una procedura di titolazione della dose (vedere appendice * titolazione della dose) per determinare la soglia convulsiva (ST) e i trattamenti successivi vengono somministrati a sei volte la ST. La dose di stimolo viene aumentata massimizzando innanzitutto la durata del treno, seguito dall'aumento della frequenza e dell'ampiezza dell'impulso, utilizzando una corrente costante (0,8 A). La durata delle crisi motorie viene valutata a vista o con il metodo del bracciale e vengono registrati due canali EEG (frontale-mastoideo).

Se il punteggio IDS dimostra una diminuzione < 25% rispetto al basale entro il trattamento 6, la dose di stimolo verrà aumentata del 50% alla 7a sessione. Se il punteggio IDS-C dimostra una diminuzione <25% rispetto al basale entro il trattamento 9, la dose di stimolo verrà nuovamente aumentata del 50% oppure si potrà scegliere il passaggio all'ECT ​​bitemporale, con titolazione empirica della dose e trattamenti successivi somministrati a due tempi ST . L'ECT è stata continuata fino a quando i pazienti non hanno raggiunto la remissione o hanno raggiunto un plateau. Il trattamento con ECT termina quando i pazienti non mostrano alcun miglioramento dopo 10 sessioni di ECT BT.

I farmaci anestetici consistono in propofol (1 mg/kg) o etomidate (0,2 mg/kg) e succinilcolina (1,0 mg/kg), somministrati per via endovenosa. L'ECT è stata continuata fino a quando i pazienti non hanno raggiunto la remissione o hanno avuto un plateau di miglioramento nel corso di almeno due valutazioni consecutive.

Nell'ambito delle cure regolari, il funzionamento cognitivo viene valutato anche al basale e dopo il ciclo di trattamento acuto.

Dopo aver eseguito con successo l'ECT ​​(avviare PRASED):

I pazienti che hanno raggiunto la remissione, confermata dopo una settimana, durante il trattamento acuto con ECT (trattamento come al solito) sono idonei a partecipare al PRASED. Dopo aver firmato il consenso informato, i pazienti continuano con la M-ECT personalizzata secondo l'algoritmo STABLE e vengono randomizzati a ricevere o meno litio. La dose di stimolo del decorso acuto di ECT viene continuata nella fase di continuazione.

Dopo 4 sessioni di trattamento settimanali, la frequenza delle sessioni ECT viene determinata sulla base della gravità dei sintomi valutata dai punteggi IDS-C del paziente (Tabella 1) (settimane 5-26). Nella fase 2 dello studio (settimane 27-52), il trattamento viene continuato dallo psichiatra curante che decide se continuare o interrompere l'ECT, il litio e gli antidepressivi. I pazienti si recano in clinica due volte al mese per valutare l'umore e nelle settimane alternate verranno effettuati screening telefonici IDS-C supplementari. Quando i punteggi IDS-C telefonici aumentano significativamente in base ai criteri dell'algoritmo STABLE per un potenziale di recidiva da moderato a elevato, al paziente verrà programmata una valutazione clinica di conferma provvisoria entro 48 ore. La decisione sul trattamento si baserà sulla conferma clinica IDS-C.

Come nello studio PRIDE (13), i data center inseriranno i risultati in un programma basato sul web che raccoglie i risultati sia per le visite cliniche che per quelle telefoniche. Ai coordinatori dello studio nei diversi centri di studio verrà fornita una descrizione dell'azione appropriata (pianificare sessioni ECT, programmare una visita clinica provvisoria se l'IDS-C telefonico è significativamente aumentato, pianificare la prossima visita telefonica o clinica).

Lo studio verrà interrotto se il paziente non desidera più partecipare o in caso di eventi avversi che sollevano problemi di sicurezza.

Litio:

I pazienti nel braccio litio saranno trattati anche con antidepressivi e M-ECT. Inoltre, il litio in aperto verrà generalmente iniziato a 400 mg/giorno o a un dosaggio inferiore nei pazienti più anziani. Il litio sarà utilizzato in dosi moderate con un livello ematico target di 0,5-0,7 mEq/L. Il giorno prima dell'ECT, la dose serale di litio verrà sospesa. Nei giorni dell'ECT ​​verranno misurati i livelli di litio. I livelli di litio verranno rilevati anche alle settimane 2, 3 e 4, alla settimana 8 e successivamente ogni 4 settimane. Il TSH e la creatinina verranno controllati a 4, 12 e 24 settimane. Le modifiche ai farmaci verranno apportate sulla base dei livelli ematici e degli effetti collaterali clinici.

Il programma dei contatti con i pazienti per le valutazioni cliniche e telefoniche è identico al programma del braccio di trattamento senza litio.

METODI Molti test fanno parte delle cure standard e verranno eseguiti una volta iscritto all'ECT. Retrospettivamente, verrà valutata l'idoneità in base alla diagnosi e alla gravità della depressione prima dell'inizio dell'ECT. Le valutazioni aggiuntive alla luce di questo studio si collocano dopo la remissione dei pazienti dopo il trattamento con ECT.

Naturalmente i partecipanti possono opporsi in tutto o in parte alle valutazioni. Il calendario del progetto può essere trovato nella sezione 0. Per ciascun paziente previsto per il trattamento con ECT, vengono registrate diverse variabili standard:

• Età
• Genere
• Livello educativo
• Durata dell'episodio
• Presenza di tratti psicotici
• Caratteristiche malinconiche definite dal CORE
• Valori IDS di base
• Numero di episodi precedenti
• Scala di adeguatezza ECT (gravità, ereditarietà, natura episodica) (24)
• Metodo di stadiazione Maudsley

Parametri del trattamento Vengono registrati i parametri del trattamento di ciascun trattamento con ECT. I dati sul posizionamento degli elettrodi, sulla dose di stimolo, sull'uso dell'anestetico, del rilassante muscolare e sulle caratteristiche dell'insulto sono memorizzati nei file ECT.

Effetto del trattamento: la gravità della depressione (esito primario) sarà testata con l'IDS-C (Inventory of Depressive Symptomatology - Clinician) durante visite cliniche due volte al mese. L'autovalutazione con l'IDS-SR (Inventario della sintomatologia depressiva - Autovalutazione) verrà effettuata anche una volta al mese in occasione di una delle visite cliniche.

Nelle settimane intermedie verrà effettuato un IDS-C telefonico. I sintomi psicotici saranno valutati con la Psychotic Depression Assessment Scale (PDAS)(25,26) una volta al mese durante una visita clinica.

Possiamo solo mirare a una valutazione indipendente dell'umore (senza conoscere il braccio di trattamento), ma dobbiamo renderci conto che l'accecamento non sarà completo quando, ad esempio, gli effetti collaterali del litio vengono menzionati da un paziente durante la valutazione dell'umore. Altre strategie sono l’aggiunta di litio al trattamento di mantenimento con antidepressivi o la continuazione dell’ECT dopo il decorso acuto (M-ECT), da solo o in combinazione con antidepressivi e/o litio. Queste strategie riducono i tassi di ricaduta in misura diversa. In un ampio studio randomizzato, il litio in combinazione con la nortriptilina ha ridotto i tassi di recidiva a 6 mesi al 32% (8). Un audit recentemente pubblicato ha riscontrato risultati superiori anche con la combinazione di un antidepressivo e litio a sei mesi (tasso di recidiva del 16%) (9). Sebbene sia consigliabile considerare il litio combinato con un antidepressivo come possibile trattamento di continuazione dopo l’ECT (10), la sua efficacia rimane poco studiata.

La M-ECT è un ciclo che inizia dopo la fine del ciclo acuto di ECT e ha lo scopo di prevenire la ricaduta dell'episodio trattato che si verifica con un nuovo episodio depressivo (11). La continuazione dell'ECT ​​può essere effettuata secondo un programma fisso (diminuzione lenta dell'ECT ​​secondo un programma fisso) o personalizzato (ECT flessibile a seconda del cambiamento nel livello dei sintomi della depressione). La maggior parte degli studi ha utilizzato uno schema M-ECT fisso, mentre la pratica clinica suggerisce che uno schema di trattamento flessibile e basato sui sintomi potrebbe essere più efficace nel prevenire le ricadute (12). Ciò è stato confermato nello studio PRIDE recentemente pubblicato (13). Solo il 13% dei pazienti trattati con ECT personalizzata, un antidepressivo e litio ha avuto una ricaduta a sei mesi. Questo studio, tuttavia, è stato limitato ai pazienti anziani, che notoriamente rispondono meglio (14) e hanno risultati migliori a lungo termine rispetto ai non anziani (15).

Il nostro progetto è concepito per convalidare i risultati dello studio PRIDE, non limitando l’inclusione ai pazienti più anziani, poiché circa la metà dei pazienti trattati con ECT non sono anziani e la prevenzione delle ricadute in questo gruppo di pazienti è altrettanto impegnativa. Oltre a ciò, vorremmo valutare l’effetto aggiuntivo dell’aggiunta di litio nella prevenzione delle ricadute con un algoritmo ECT flessibile, basato sui sintomi e personalizzato. Dopo il successo dell'ECT ​​a breve impulso, i pazienti saranno randomizzati a ricevere M-ECT personalizzato in combinazione con i farmaci in corso (antidepressivi) e litio, o M-ECT personalizzato in combinazione con i farmaci in corso (antidepressivi) senza litio. Ci sarà un periodo di follow-up di un anno.

Questo progetto ci consente di convalidare l’efficacia della M-ECT personalizzata e di valutare l’efficacia del litio come parte di una strategia di prevenzione delle ricadute post-ECT. Migliorare la prevenzione delle ricadute è "la questione più urgente nel campo" (7), con un valore aggiunto per il gruppo di pazienti con depressione trattati con ECT. Poiché questo aspetto è stato scarsamente studiato, lascia il medico senza una guida chiara sulla migliore strategia di trattamento dopo il successo dell'ECT. Sebbene il nostro obiettivo principale sia un impatto medico positivo, la riduzione dei tassi di recidiva alla fine ha anche un’influenza socioeconomica riducendo i costi sanitari.

Come accennato in precedenza, una delle maggiori sfide nel trattamento dei disturbi dell’umore con l’ECT è prevenire le ricadute dopo un decorso acuto di successo. Sebbene le strategie di prevenzione delle ricadute siano state studiate in diversi studi, le attuali linee guida offrono solo una quantità limitata di informazioni ai medici riguardo alla migliore forma di continuazione del trattamento. La sospensione della terapia di continuazione determina tassi di recidiva fino all'80% entro 6 mesi dall'ultimo trattamento (3-5). Jelovac et al. concludere che il rischio di ricaduta nell'anno successivo all'ECT ​​è sostanziale, con il primo periodo di 6 mesi che comprende il rischio maggiore di ricaduta (3).

La forma di trattamento continuativo attualmente più comunemente prescritta sono gli antidepressivi, che riducono del 30% i tassi di recidiva a 6 mesi (4,5). Tuttavia, il 50% dei pazienti avrà una ricaduta entro un anno, la maggior parte nei primi sei mesi (37%). La più ampia base di prove di efficacia nella prevenzione delle ricadute post-ECT esiste per gli antidepressivi triciclici. Altre strategie utilizzate sono l’aggiunta di litio al trattamento di mantenimento con antidepressivi o la continuazione dell’ECT dopo il decorso acuto (M-ECT), da solo o in combinazione con antidepressivi e/o litio. Queste strategie riducono i tassi di ricaduta in misura diversa.

Per quanto riguarda l’ECT, le linee guida sulla continuazione della terapia rimangono scarse mentre per quanto riguarda gli antidepressivi, tutte le linee guida raccomandano un regime di continuazione per un anno o più dopo il raggiungimento della remissione. Ciò implica che l’ECT spesso viene interrotto una volta raggiunta la remissione, invece di continuare con una frequenza più bassa. Data l’efficacia limitata degli attuali protocolli di trattamento di continuazione, i ricercatori hanno cercato alternative, tra le quali le strategie più promettenti sono le seguenti: Litio La prima alternativa promettente è la combinazione di litio con un determinato trattamento di continuazione (ECT o antidepressivi) dopo un ciclo acuto di ECT. In un ampio studio randomizzato, il litio in combinazione con nortriptilina ha ridotto i tassi di recidiva a 6 mesi al 32% (8). Un audit recentemente pubblicato ha riscontrato risultati superiori anche con la combinazione di un antidepressivo e litio a sei mesi (tasso di recidiva del 16%) (9).

Altri studi mostrano risultati promettenti ma non così promettenti come gli studi sopra menzionati. Uno studio condotto negli USA ha confrontato due schemi di trattamento di mantenimento: monoterapia con antidepressivi triciclici (TCA) da un lato e terapia combinata TCA-litio dall'altro (16). I pazienti sono stati assegnati in modo casuale a ricevere il trattamento di continuazione per 24 settimane con placebo (n = 29), nortriptilina (n = 27) o la combinazione di nortriptilina e litio (n = 28). Lo studio indica che senza trattamento attivo, praticamente tutti i pazienti in remissione presentano una recidiva entro 6 mesi dalla sospensione dell’ECT (84%). La monoterapia con nortriptilina ha un'efficacia limitata (tasso di recidiva del 60%). La combinazione di nortriptilina e litio è più efficace (39% di recidive), ma il tasso di recidiva è ancora elevato, in particolare durante il primo mese di terapia di continuazione. Uno studio piuttosto ampio (N=122) di Prudic e.a. (17) hanno confrontato la farmacoterapia di mantenimento di due schemi di combinazione: nortriptilina-litio e venlafaxina-litio. Non è stata rilevata alcuna differenza nel tasso di recidiva (entrambi avevano tassi di recidiva del 50%) o negli effetti avversi tra gli schemi di trattamento.

Tutta la letteratura sul litio come profilassi contro le ricadute depressive dopo ECT è stata recentemente rivista (10). Rasmussen e.a. hanno concluso che esistono prove evidenti che il litio può aiutare a prevenire le ricadute nei primi 6 mesi dopo il successo dell'ECT. Tuttavia, ci sono diverse domande senza risposta sul suo utilizzo post-ECT, come la durata ottimale dell’uso e la scelta concomitante dell’antidepressivo.

La M-ECT è un ciclo che inizia dopo la fine del ciclo acuto di ECT e ha lo scopo di prevenire la ricaduta dell'episodio trattato che si verifica con un nuovo episodio depressivo (11). La continuazione dell'ECT ​​può essere effettuata secondo un programma fisso (graduale riduzione graduale dell'ECT ​​secondo un programma fisso) o personalizzata (ECT flessibile a seconda del cambiamento dei sintomi della depressione) e inizia a farsi strada nella pratica clinica quotidiana.

In questo contesto, uno studio svedese ha confrontato il trattamento di continuazione farmacologica con una combinazione di farmacoterapia e M-ECT (N=56) (18). Inoltre, a tutti i pazienti è stato offerto l’aumento con litio. I tassi di recidiva post-ECT erano sostanziali in entrambi i gruppi di trattamento con un vantaggio statisticamente significativo, ovvero tassi di recidiva più bassi, per la combinazione di farmacoterapia e continuazione dell’ECT. Inoltre, i pazienti trattati con litio hanno mostrato tassi di recidiva significativamente più bassi rispetto al gruppo non trattato con litio.

L'M-ECT (10 trattamenti) è stato anche confrontato direttamente con l'efficacia del litio più nortriptilina (6 mesi) (8) dal Consorzio CORE per la ricerca sulla terapia elettroconvulsivante. Hanno concluso che entrambe le strategie di trattamento erano ugualmente efficaci e superiori allo storico gruppo di controllo con placebo, ma entrambe avevano un’efficacia limitata con più della metà dei pazienti che presentavano una recidiva della malattia o abbandonavano lo studio (gruppo M-ECT 37% di recidive, 17% di recidive). abbandono, litio + nortriptilina 32% recidiva, 22% abbandono). Gli autori hanno concluso che sono necessari metodi più efficaci per prevenire le ricadute.

La maggior parte degli studi ha utilizzato uno schema M-ECT fisso, mentre la pratica clinica suggerisce che uno schema di trattamento flessibile e basato sui sintomi potrebbe essere più efficace nel prevenire le ricadute (12). Per migliorare i tassi di recidiva, Odeberg e.a. (19) hanno introdotto M-ECT scalabili individualmente con farmaci concomitanti dopo un ciclo acuto di ECT. La durata media della somministrazione di ECT continuativa al follow-up è stata di 1 anno, ma per la maggior parte dei pazienti (63%) l’ECT è stata interrotta dopo il decorso acuto. Per il 49% dei pazienti, sono stati apportati aggiustamenti tra le sessioni ECT a causa dei primi segni di recidiva. Due settimane era l’intervallo più comune tra le sessioni per i pazienti con ECT in corso. È stata valutata la necessità di cure ospedaliere 3 anni prima e dopo l'inizio del trattamento di mantenimento con ECT + farmaci. Il numero di pazienti ricoverati, il numero di ricoveri e i giorni totali di degenza sono stati tutti significativamente ridotti.

I giorni di ricovero sono stati ridotti del 76%. Questo studio presenta le prove che supportano risultati precedenti secondo cui l’ECT ridotto gradualmente individualmente combinato con i farmaci può mantenere la risposta iniziale all’ECT e fungere da ponte verso la prevenzione delle ricadute a lungo termine.

Poiché nello studio condotto da Odeberg e.a. non esisteva uno schema di aggiustamento chiaro, è difficile confermare i loro risultati. Lisanby e.a. (12) hanno proposto l'ECT ​​longitudinale (STABLE) titolato sui sintomi e basato su algoritmi come un nuovo approccio incentrato sul paziente per personalizzare il programma ECT. Nello STABLE, il programma ECT si adatta alle fluttuazioni dei sintomi per prevenire un trattamento eccessivo di coloro che non ne hanno bisogno e per riconquistare la risposta in coloro che altrimenti avrebbero potuto avere una ricaduta con un programma di dosaggio rigido. Ci sono voluti diversi anni per testare questo algoritmo in un RCT, ma i risultati del trattamento secondo l'algoritmo STABLE in una popolazione anziana sono stati pubblicati pochi mesi fa nello studio PRIDE (13). L’algoritmo si è rivelato molto efficace con solo il 13% di recidive nel gruppo ECT personalizzato più farmaci (Venlafaxina + Litio) a sei mesi. Il gruppo che è stato trattato con (lo stesso) farmaco, e.a. Venlafaxina + litio, ha avuto una recidiva del 20% a sei mesi. Questo studio, tuttavia, era limitato ai pazienti anziani, che notoriamente rispondono meglio (14) e hanno risultati migliori a lungo termine rispetto ai non anziani (15). Un'altra differenza con la pratica dell'ECT ​​in Belgio è che lo studio statunitense ha utilizzato l'ECT ​​a impulsi ultrabrevi. Si tratta di un metodo di trattamento ben tollerato ma non altrettanto efficace (20) dell'ECT ​​a impulso breve utilizzato per i nostri programmi di trattamento acuto e di continuazione. Oltre a ciò, sono stati trattati con venlafaxina e non con un TCA. Si può tuttavia concludere che un'ulteriore ECT dopo la remissione (solo quando necessario) è stata utile nel sostenere il miglioramento dell'umore per la maggior parte dei pazienti. Anche la letteratura sulla M-ECT è stata rivista alcuni anni fa (21). La conclusione è stata che l’ECT di mantenimento era efficace per la prevenzione delle ricadute della depressione maggiore e che l’efficacia aumentava quando combinata con farmaci antidepressivi e a intervalli di trattamento flessibili, in risposta ai primi segni di recidiva.

Per concludere, esistono prove sostanziali del ruolo degli antidepressivi nella prevenzione delle ricadute dopo un ciclo di ECT. Gli antidepressivi triciclici e la venlafaxina sembrano essere antidepressivi promettenti e possono contribuire a sostenere la remissione dopo il successo dell'ECT. Poiché questo spesso non è sufficiente per mantenere la remissione o prevenire la recidiva di un nuovo episodio depressivo, una forma di ECT continuativa guidata dai sintomi e l'aggiunta di litio al trattamento possono essere considerate come potenziali strategie per migliorare il trattamento dopo il successo dell'ECT. La conferma del loro potenziale in un campione depresso di tutte le età non è mai stata effettuata e sarebbe preziosa.

Sebbene la terapia elettroconvulsivante (ECT) sia un trattamento acuto molto efficace per la depressione, una delle maggiori sfide nel trattamento dei disturbi dell’umore è prevenire le ricadute dopo un trattamento efficace. Sono state utilizzate diverse strategie per ridurre i tassi di ricaduta, ma la maggior parte di esse sembra essere relativamente infruttuosa. Abbiamo selezionato le due strategie che riteniamo meno studiate e più promettenti nella prevenzione delle ricadute. È stato progettato un RCT per determinare il loro potenziale nel ridurre le recidive dopo il successo dell'ECT.

Progettazione dello studio:

Tutti i pazienti che rispondono bene al trattamento con ECT per la depressione unipolare in uno dei quattro centri di trattamento vengono sottoposti a screening per l'idoneità allo studio. I pazienti che hanno raggiunto il criterio di remissione (rigoroso (IDS-C ≤ 12) o liberale (IDS-C ≤ 17) in due misurazioni consecutive) dopo questo corso ECT sono considerati idonei a partecipare a questo RCT. Retrospettivamente, le caratteristiche della depressione pre-trattamento vengono valutate perché per l'inclusione nello studio è necessaria la presenza di un disturbo depressivo unipolare (MINI International Neuropsychiatric Interview) di gravità almeno moderata (IDS ≥ 29) al basale. Inoltre, devono essere trattati con antidepressivi triciclici o venlafaxina. Quando i pazienti forniscono il consenso informato scritto per lo studio, inizia la fase 1: si prosegue con gli antidepressivi in ​​aperto e si somministra l'ECT ​​personalizzato (vedere Figura 1) per i successivi sei mesi. I pazienti verranno randomizzati all'aggiunta di litio o senza litio. L'ECT personalizzato nella fase di mantenimento del trattamento viene somministrato secondo il cosiddetto algoritmo STABLE (ECT longitudinale basato sull'algoritmo titolato sui sintomi, (Tabella 1) che è stato tradotto in una versione che può essere utilizzata con l'Inventario dei sintomi depressivi (IDS), la scala di gravità della depressione che utilizziamo nel nostro studio al posto della HDRS24 su cui era originariamente basato l’algoritmo STABLE. I punteggi sono stati modificati negli equivalenti IDS dei punteggi HDRS24 (22,23).

Dopo sei mesi, la fase 1 termina e i pazienti entrano nella fase 2 dello studio. In questa fase non controlliamo più il trattamento. L'assistenza sarà affidata allo psichiatra curante. In consultazione con il paziente, il trattamento con litio può essere continuato ed esiste la possibilità di continuare la M-ECT quando ciò sembra vantaggioso per il paziente. Nella fase 2, l'umore e (il cambiamento nel) trattamento dei tre mesi precedenti saranno valutati a 9 e 12 mesi dopo la randomizzazione. Il disegno dello studio PRIDE (13) è stato utilizzato per ispirare il nostro protocollo, sebbene i bracci di trattamento che confrontiamo siano leggermente diversi. Sono stati effettuati adattamenti in base alle pratiche ECT europee e alla fattibilità nei nostri centri.

Popolazione in studio: strategia di reclutamento dei pazienti Prima di iniziare il trattamento con ECT, i pazienti per i quali è indicato un ciclo di ECT saranno sottoposti di routine a un iter diagnostico. Come parte di questo percorso diagnostico, viene eseguita una MINI intervista diagnostica e quando una diagnosi di depressione maggiore unipolare viene confermata da questa intervista, i pazienti saranno considerati idonei per lo studio PRASED. Dopo un ciclo acuto di ECT con antidepressivi (TCA dosato in base al livello plasmatico target o venlafaxina (dose target ≥ 225 mg/giorno)), i pazienti verranno selezionati per l'idoneità, a seconda che abbiano raggiunto o meno la remissione dopo il trattamento con ECT. L'équipe di ricerca verrà informata quando saranno pianificati gli ultimi trattamenti del decorso acuto. Nell'ultima settimana del trattamento acuto viene valutato l'umore e quando la remissione sarà confermata i pazienti verranno informati sullo studio PRASED. Quando la remissione sarà confermata una settimana dopo, verrà richiesto il consenso informato per lo studio PRASED.

Per l'analisi della potenza, abbiamo esaminato i tassi di recidiva in due studi. Il primo ha confrontato il trattamento di mantenimento con antidepressivi con un TCA con TCA+litio (16) - con rispettivamente il 60% e il 39% di recidive dopo 24 settimane. Il secondo è stato lo studio PRIDE (13), che ha confrontato antidepressivi+litio con antidepressivi+litio e la M-ECT personalizzata secondo l’algoritmo STABLE, la percentuale di recidiva in questo studio era notevolmente inferiore (20 vs 13%), probabilmente a causa del fatto che i pazienti trattati erano anziani e che la M-ECT è stata utilizzata anche nel gruppo con il tasso di recidiva più basso. Sulla base del disegno del nostro studio e della popolazione target dello studio (non solo anziani), ci aspettiamo che i tassi di recidiva siano a metà tra quelli dei due studi.

Poiché consideriamo clinicamente rilevante una differenza nei tassi di recidiva del 15% tra i gruppi, il nostro calcolo della potenza è stato effettuato utilizzando tassi di recidiva del 15% in un braccio di trattamento e del 30% nell’altro. Abbiamo effettuato un calcolo della potenza con un α di 0,05 e un valore di potenza standard di 0,8. Con un rapporto di campionamento pari a 1 (lo stesso numero di pazienti nei due gruppi), avremmo bisogno di una dimensione del campione di 95 in ciascun gruppo per la nostra misura di esito primario. In totale i pazienti sono 190. A causa dell’intensità del protocollo di studio (valutazione settimanale dell’umore), alcuni lo abbandonano e miriamo all’inclusione di 240 pazienti nella randomizzazione in modo che un abbandono del 20% lasci un numero sufficiente di pazienti per eseguire analisi statistiche significative all’inizio della fase 2 ( dopo 6 mesi) dello studio. Date le dimensioni delle unità ECT, prevediamo di randomizzare 88 pazienti a Lovanio, 64 a Duffel, 64 a Bruges e 24 a Rotterdam.

Trattamento dei pazienti:

Antidepressivi I pazienti sono idonei a partecipare allo studio se trattati con un TCA adeguatamente dosato (con livelli ematici terapeutici) o con venlafaxina (dose target ≥ 225 mg/giorno) all'inizio dello studio. Il trattamento antidepressivo sarà continuato per tutta la fase 1 dello studio.

ECT: Fase acuta - Trattamento come di consueto Tutti i pazienti firmano un consenso informato generale per l'ECT, come utilizzato di routine nella pratica clinica quotidiana, prima di iniziare il trattamento con ECT, affermando che sono d'accordo con il trattamento suggerito e dove possono indicare quello raccolto di routine i dati durante il trattamento possono essere utilizzati a fini di ricerca per migliorare la pratica ECT. I pazienti vengono trattati due volte a settimana, con posizionamento standard dell'elettrodo unilaterale destro (RUL) (posizionamento d'Elia) utilizzando un Somatics Thymatron System IV (Somatics, Lake Bluff, Illinois) o un dispositivo MECTA spECTrum (MECTA Corporation, Portland, Ore .) con una larghezza di impulso di 0,5 ms (o superiore se necessario). Durante il trattamento iniziale viene condotta una procedura di titolazione della dose (vedere appendice * titolazione della dose) per determinare la soglia convulsiva (ST) e i trattamenti successivi vengono somministrati a sei volte la ST. La dose di stimolo viene aumentata massimizzando innanzitutto la durata del treno, seguito dall'aumento della frequenza e dell'ampiezza dell'impulso, utilizzando una corrente costante (0,8 A). La durata delle crisi motorie viene valutata a vista o con il metodo del bracciale e vengono registrati due canali EEG (frontale-mastoideo). Se il punteggio IDS dimostra una diminuzione < 25% rispetto al basale entro il trattamento 6, la dose di stimolo verrà aumentata del 50% alla 7a sessione. Se il punteggio IDS-C dimostra una diminuzione <25% rispetto al basale entro il trattamento 9, la dose di stimolo verrà nuovamente aumentata del 50% oppure si potrà scegliere il passaggio all'ECT ​​bitemporale, con titolazione empirica della dose e trattamenti successivi somministrati a due tempi ST (Figura 2).

L'ECT è stata continuata fino a quando i pazienti non hanno raggiunto la remissione o hanno raggiunto un plateau. Il trattamento con ECT termina quando i pazienti non mostrano alcun miglioramento dopo 10 sessioni di ECT BT.

I farmaci anestetici consistono in propofol (1 mg/kg) o etomidate (0,2 mg/kg) e succinilcolina (1,0 mg/kg), somministrati per via endovenosa. L'ECT è stata continuata fino a quando i pazienti non hanno raggiunto la remissione o hanno avuto un plateau di miglioramento nel corso di almeno due valutazioni consecutive.

Nell'ambito delle cure regolari, il funzionamento cognitivo viene valutato anche al basale e dopo il ciclo di trattamento acuto.

Dopo il successo dell'ECT ​​(inizio del PRASED) I pazienti che hanno raggiunto la remissione, confermata dopo una settimana, durante il trattamento acuto con ECT (trattamento come al solito) sono idonei a partecipare al PRASED. Dopo aver firmato il consenso informato, i pazienti continuano con la M-ECT personalizzata secondo l'algoritmo STABLE e vengono randomizzati a ricevere o meno litio. La dose di stimolo del decorso acuto di ECT viene continuata nella fase di continuazione.

Dopo 4 sessioni di trattamento settimanali, la frequenza delle sessioni ECT viene determinata sulla base della gravità dei sintomi valutata dai punteggi IDS-C del paziente (Tabella 1) (settimane 5-26). Nella fase 2 dello studio (settimane 27-52), il trattamento viene continuato dallo psichiatra curante che decide se continuare o interrompere l'ECT, il litio e gli antidepressivi. I pazienti si recano in clinica due volte al mese per valutare l'umore e nelle settimane alternate verranno effettuati screening telefonici IDS-C supplementari. Quando i punteggi IDS-C telefonici aumentano significativamente in base ai criteri dell'algoritmo STABLE per un potenziale di recidiva da moderato a elevato, al paziente verrà programmata una valutazione clinica di conferma provvisoria entro 48 ore. La decisione sul trattamento si baserà sulla conferma clinica IDS-C. Come nello studio PRIDE (13), i data center inseriranno i risultati in un programma basato sul web che raccoglie i risultati sia per le visite cliniche che per quelle telefoniche. Ai coordinatori dello studio nei diversi centri di studio verrà fornita una descrizione dell'azione appropriata (pianificare sessioni ECT, programmare una visita clinica provvisoria se l'IDS-C telefonico è significativamente aumentato, pianificare la prossima visita telefonica o clinica). Lo studio verrà interrotto se il paziente non desidera più partecipare o in caso di eventi avversi che sollevano problemi di sicurezza.

Litio:

I pazienti nel braccio litio saranno trattati anche con antidepressivi e M-ECT. Inoltre, il litio in aperto verrà generalmente iniziato a 400 mg/giorno o a un dosaggio inferiore nei pazienti più anziani. Il litio sarà utilizzato in dosi moderate con un livello ematico target di 0,5-0,7 mEq/L. Il giorno prima dell'ECT, la dose serale di litio verrà sospesa. Nei giorni dell'ECT ​​verranno misurati i livelli di litio. I livelli di litio verranno rilevati anche alle settimane 2, 3 e 4, alla settimana 8 e successivamente ogni 4 settimane. Il TSH e la creatinina verranno controllati a 4, 12 e 24 settimane. Le modifiche ai farmaci verranno apportate sulla base dei livelli ematici e degli effetti collaterali clinici.

Il programma dei contatti con i pazienti per le valutazioni cliniche e telefoniche è identico al programma del braccio di trattamento senza litio.

METODI:

Molti test fanno parte delle cure standard e verranno eseguiti una volta iscritto all'ECT. Retrospettivamente, verrà valutata l'idoneità in base alla diagnosi e alla gravità della depressione prima dell'inizio dell'ECT. Le valutazioni aggiuntive alla luce di questo studio si collocano dopo la remissione dei pazienti dopo il trattamento con ECT. Naturalmente i partecipanti possono opporsi in tutto o in parte alle valutazioni. Il calendario del progetto può essere trovato nella sezione 0. Per ciascun paziente previsto per il trattamento con ECT, vengono registrate diverse variabili standard:

• Età
• Genere
• Livello educativo
• Durata dell'episodio
• Presenza di tratti psicotici
• Caratteristiche malinconiche definite dal CORE
• Valori IDS di base
• Numero di episodi precedenti
• Scala di adeguatezza ECT (gravità, ereditarietà, natura episodica) (24)
• Metodo di stadiazione Maudsley

Parametri del trattamento Vengono registrati i parametri del trattamento di ciascun trattamento con ECT. I dati sul posizionamento degli elettrodi, sulla dose di stimolo, sull'uso dell'anestetico, del rilassante muscolare e sulle caratteristiche dell'insulto sono memorizzati nei file ECT.

Effetto del trattamento La gravità della depressione (esito primario) sarà testata con l'IDS-C (Inventory of Depressive Symptomatology - Clinician) durante visite cliniche due volte al mese. L'autovalutazione con l'IDS-SR (Inventario della sintomatologia depressiva - Autovalutazione) verrà effettuata anche una volta al mese in occasione di una delle visite cliniche.

Nelle settimane intermedie verrà effettuato un IDS-C telefonico. I sintomi psicotici saranno valutati con la Psychotic Depression Assessment Scale (PDAS)(25,26) una volta al mese durante una visita clinica.

Possiamo solo mirare a una valutazione indipendente dell'umore (senza conoscere il braccio di trattamento), ma dobbiamo renderci conto che l'accecamento non sarà completo quando, ad esempio, gli effetti collaterali del litio vengono menzionati da un paziente durante la valutazione dell'umore.