PRASED - Förhindra återfall efter framgångsrik elektrokonvulsiv terapi för depression (PRASED)

Även om elektrokonvulsiv terapi (ECT) är en mycket effektiv akut behandling av (unipolär såväl som bipolär(1,2)) egentlig depression, är en av de stora utmaningarna vid behandling av humörstörningar att förhindra återfall efter framgångsrik behandling. Utan fortsatt behandling kommer upp till 50 % av patienterna att återfalla inom 3 månader efter den senaste behandlingen och 6 månaders återfall är så höga som 80 % (3).

Flera strategier har använts för att minska dessa återfallsfrekvenser. Den vanligaste strategin, farmakologisk behandling med antidepressiva medel, minskar 6-månaders återfall med 30 % (4,5).

Ändå, eftersom nästan hälften av patienterna på antidepressiva läkemedel kommer att återfalla inom ett år efter framgångsrik ECT, är återfallsprevention fortfarande en stor utmaning (6,7).

Behandling av patienter:

Antidepressiva medel:

Antidepressiv behandling fortsätter under hela fas 1 av studien.

ECT:

Akut fas - Behandling som vanligt Alla patienter undertecknar ett allmänt ECT informerat samtycke, som rutinmässigt används i daglig klinisk praxis, innan behandling med ECT påbörjas, och anger att de samtycker till den föreslagna behandlingen och där de kan indikera att rutinmässigt insamlade data under behandling kan användas i forskningssyfte för att förbättra ECT-praktiken. Patienterna behandlas två gånger i veckan, med standard höger unilateral elektrodplacering (RUL) (d'Elia-placering) med antingen ett Somatics Thymatron System IV (Somatics, Lake Bluff, Illinois) eller en MECTA-spektrumenhet (MECTA Corporation, Portland, Ore) .) med en pulsbredd på 0,5 ms (eller högre om det behövs). En dostitreringsprocedur (se bilaga * dostitrering) för att bestämma anfallströskeln (ST) utförs vid den initiala behandlingen och efterföljande behandlingar administreras med sex gånger ST. Stimulusdosen höjs genom att först maximera tågets varaktighet, följt av ökning av frekvensen och ökning av pulsbredden med en konstant ström (0,8 A). Varaktigheten av motoriska anfall utvärderas vid syn eller med manschettmetoden, och två kanaler av EEG (frontal-mastoid) registreras.

Om IDS-poängen visar en minskning med < 25 % från baslinjen vid behandling 6, kommer stimulusdosen att ökas med 50 % vid den 7:e sessionen. Om IDS-C-poängen visade en minskning med <25 % från baslinjen vid behandling 9, kommer stimulusdosen att ökas igen med 50 % eller ett byte till bitemporal ECT kan väljas, med empirisk dostitrering och efterföljande behandlingar administrerade vid två gånger ST . ECT fortsatte tills patienterna uppnådde remission eller hade en platå. Behandling med ECT avslutas när patienterna inte visar någon förbättring alls efter 10 sessioner med BT ECT.

Anestesimediciner består av propofol (1 mg/kg) eller etomidat (0,2 mg/kg) och succinylkolin (1,0 mg/kg), som ges intravenöst. ECT fortsatte tills patienterna uppnådde remission eller hade en platå i förbättring under minst två på varandra följande utvärderingar.

Som del av eller regelbunden vård utvärderas kognitiv funktion även vid baslinjen och efter det akuta behandlingsförloppet.

Efter framgångsrik ECT (start PRASED):

Patienter som har uppnått remission, bekräftad efter en vecka, under akut behandling med ECT (behandling som vanligt) är berättigade att delta i PRASED. Efter att ha undertecknat informerat samtycke fortsätter patienterna med personlig M-ECT enligt STABLE-algoritmen och randomiseras till att antingen få litium eller inte. Stimulansdosen av det akuta ECT-förloppet fortsätter i fortsättningsfasen.

Efter 4 behandlingssessioner per vecka bestäms frekvensen av ECT-sessioner på basis av symtomens svårighetsgrad enligt patientens IDS-poäng-C (tabell 1) (vecka 5-26). I fas 2 av studien (vecka 27-52) fortsätter behandlingen av behandlande psykiater som bestämmer om ECT, litium och antidepressiva läkemedel ska fortsätta eller avbrytas. Patienter besöker kliniken två gånger i månaden för att utvärdera humör och kompletterande IDS-C-telefonundersökningar kommer att göras under de omväxlande veckorna. När telefon-IDS-C-poängen ökade signifikant baserat på STABLE-algoritmens kriterier för måttlig till hög återfallspotential, kommer patienten att schemaläggas för en interimistisk bekräftande klinisk utvärdering inom 48 timmar. Behandlingsbeslut kommer att baseras på den kliniska bekräftelsen IDS-C.

Liksom i PRIDE-studien (13) kommer datacentren att lägga in sina resultat i ett webbaserat program som samlar in resultaten för både kliniska besök och telefonbesök. Studiekoordinatorerna på de olika studieplatserna kommer att få en beskrivning av lämplig åtgärd (planera ECT-sessioner, schemalägg interimistiska klinikbesök om telefon-IDS-C ökar markant, planera nästa telefon- eller klinikbesök).

Studien kommer att avbrytas om patienten inte längre vill delta eller vid biverkningar som ger upphov till säkerhetsproblem.

Litium:

Patienter i Litium-armen kommer också att behandlas med antidepressiva och M-ECT. Dessutom kommer öppen etikett litium i allmänhet att påbörjas med 400 mg/dag, eller lägre hos äldre patienter. Litium kommer att användas i måttliga doser med en målnivå i blodet 0,5-0,7 mEq/L. Dagen före ECT hålls kvällsdosen litium in. På ECT-dagar kommer litiumnivåer att mätas. Litiumnivåer kommer också att erhållas vid vecka 2, 3 och 4 veckor 8 och var 4:e vecka efter det. TSH och kreatinin kommer att kontrolleras vid 4, 12 och 24 veckor. Läkemedelsförändringar kommer att göras på basis av blodnivåer och kliniska biverkningar.

Schemat för patientkontakter för kliniska och telefonbetyg är identiskt med schemat i behandlingsarmen utan litium.

METODER Många tester är en del av standardvården och kommer att göras när du har registrerat dig för ECT. Retrospektivt kommer behörighet baserat på diagnos och svårighetsgrad av depression före start av ECT att bedömas. De extra bedömningarna i ljuset av denna studie är placerade efter patienter som remitteras efter behandling med ECT.

Deltagarna får givetvis invända mot någon eller delar av bedömningarna. Tidsplanen för projektet finns i avsnitt 0. Av varje patient som är planerad till behandling med ECT registreras flera standardvariabler:

• Åldras
• Kön
• Utbildningsnivå
• Avsnittets längd
• Förekomst av psykotiska egenskaper
• CORE-definierade melankoliska egenskaper
• Baslinje IDS-värden
• Antal tidigare avsnitt
• ECT-lämplighetsskala (allvarlighet, ärftlighet, episodisk karaktär) (24)
• Maudsley iscensättningsmetod

Behandlingsparametrar Behandlingsparametrar för varje behandling med ECT registreras. Data om elektrodplacering, stimulusdos, användning av anestesimedel, muskelavslappnande och kränkande egenskaper lagras i ECT-filerna.

Behandlingseffekt: Svårighetsgraden av depression (primärt utfall) kommer att testas med IDS-C (Inventory of Depressive Symptomatology - Clinician) vid klinikbesök två gånger i månaden. Självskattning med IDS-SR (Inventory of Depressive Symptomatology - Self-rating) kommer också att göras en gång i månaden vid något av klinikbesöken.

Veckorna däremellan kommer en telefonisk IDS-C att göras. Psykotiska symtom kommer att bedömas med Psychotic Depression Assessment Scale (PDAS)(25,26) en gång i månaden vid ett klinikbesök.

Vi kan bara syfta till en oberoende bedömning av humör (utan kunskap om behandlingsarmen) men inser att blindningen inte kommer att vara fullständig när till exempel litiumbiverkningar nämns av en patient under utvärdering av humör. Andra strategier är tillägg av litium till antidepressiv underhållsbehandling eller fortsättning av ECT efter det akuta förloppet (M-ECT), ensamt eller i kombination med antidepressiva och/eller litium. Dessa strategier minskar återfallsfrekvensen i olika utsträckning. I en stor RCT minskade litium i kombination med Nortriptylin 6 månaders återfall till 32 % (8). En nyligen publicerad granskning fann också överlägsna resultat av kombinationen av ett antidepressivt läkemedel med litium efter sex månader (återfallsfrekvens på 16%) (9). Även om det rekommenderas att överväga litium i kombination med ett antidepressivt läkemedel som en möjlig fortsättningsbehandling efter ECT (10), är dess effektivitet fortfarande understuderad.

M-ECT är ett förlopp som börjar efter avslutat akut ECT-förlopp och är avsett att förhindra återfall av den behandlade episoden uppkomst av en ny depressiv episod (11). Fortsättning av ECT kan göras antingen enligt ett fast schema (långsamt nedtrappning av ECT enligt ett fast schema) eller personlig (flexibel ECT beroende på förändring i nivån av depressionssymtom). De flesta studier har använt ett fast M-ECT-schema, medan klinisk praxis tyder på att ett flexibelt, symtomdrivet behandlingsschema kan vara mer effektivt för att förhindra återfall (12). Detta bekräftades i den nyligen publicerade PRIDE-studien (13). Endast 13 % av patienterna som fick personlig ECT, ett antidepressivt läkemedel och litium hade återfall efter sex månader. Denna studie var dock begränsad till äldre patienter, som är kända för att svara bättre (14) och har ett bättre långsiktigt resultat än icke-äldre (15).

Vårt projekt är utformat för att validera resultaten av PRIDE-studien, utan att begränsa inklusioner till äldre patienter, eftersom ungefär hälften av patienterna som behandlas med ECT är icke-äldre och återfallsprevention i denna patientgrupp är minst lika utmanande. Utöver det skulle vi vilja bedöma den ytterligare effekten av litiumtillsats för att förhindra återfall med en flexibel, symtomdriven och personlig ECT-algoritm. Efter framgångsrik kort puls ECT kommer patienter att randomiseras till antingen personlig M-ECT i kombination med sin pågående (antidepressiva) medicinering och litium, eller personlig M-ECT i kombination med sin pågående (antidepressiva) medicinering utan litium. Det blir en uppföljningstid på ett år.

Detta projekt gör det möjligt för oss att validera effektiviteten av personlig M-ECT och att bedöma effektiviteten av litium som en del av en återfallsförebyggande strategi efter ECT. Att förbättra återfallsprevention är "den mest pressande frågan på området" (7), med ett mervärde för gruppen patienter med depression som behandlades med ECT. Eftersom detta endast knappt har undersökts lämnar det läkaren utan tydlig vägledning om den bästa behandlingsstrategin efter framgångsrik ECT. Även om vårt huvudmål är en positiv medicinsk påverkan, har en minskning av återfallsfrekvensen så småningom också en socioekonomisk påverkan genom att sänka sjukvårdskostnaderna.

Som tidigare nämnts är en av de stora utmaningarna vid behandling av humörstörningar med ECT att förebygga återfall efter ett lyckat akut förlopp. Även om strategier för förebyggande av återfall har undersökts i flera studier, erbjuder nuvarande riktlinjer endast en begränsad mängd information till läkare om den bästa formen av fortsatt behandling. Utehåll av fortsatt behandling resulterar i återfallsfrekvenser på upp till 80 % inom 6 månader efter den senaste behandlingen (3-5). Jelovac et al. dra slutsatsen att risken för återfall under året efter ECT är betydande, där den första sexmånadersperioden omfattar den största risken för återfall (3).

Den nu vanligaste formen av fortsättningsbehandling är antidepressiva medel, vilket sänker 6-månaders återfall med 30 % (4,5). Däremot kommer 50 % av patienterna att återfalla inom ett år, majoriteten under de första sex månaderna (37 %). Den största evidensbasen för effekt vid förebyggande av återfall efter ECT finns för de tricykliska antidepressiva medlen. Andra strategier som används är tillsats av litium till antidepressiv underhållsbehandling eller fortsättning av ECT efter det akuta förloppet (M-ECT), ensamt eller i kombination med antidepressiva medel och/eller litium. Dessa strategier minskar återfallsfrekvensen i olika utsträckning.

När det gäller ECT är riktlinjerna för fortsatt behandling fortfarande knapphändiga medan när det gäller antidepressiva läkemedel rekommenderar alla riktlinjer en fortsättningsbehandling i ett år eller längre efter att remission har uppnåtts. Detta innebär att ECT ofta stoppas när remission uppnås, istället för att fortsätta med en lägre frekvens. Med tanke på den begränsade effektiviteten av nuvarande fortsättningsbehandlingsprotokoll har forskare letat efter alternativ, där följande strategier är mest lovande: Litium Det första lovande alternativet är kombination av litium med en given fortsättningsbehandling (ECT eller antidepressiva) efter en akut ECT-kur. I en stor RCT reducerade litium i kombination med nortriptylin 6 månaders återfall till 32 % (8). En nyligen publicerad granskning fann också överlägsna resultat av kombinationen av ett antidepressivt läkemedel med litium efter sex månader (återfallsfrekvens på 16%) (9).

Andra studier visar lovande resultat men är inte lika hoppfulla som de tidigare nämnda studierna. En studie utförd i USA jämförde två underhållsbehandlingsprogram: monoterapi med tricykliska antidepressiva medel (TCA) å ena sidan och kombinationsbehandling av TCA-litium å andra sidan (16). Patienterna tilldelades slumpmässigt att få fortsatt behandling i 24 veckor med placebo (n = 29), nortriptylin (n = 27) eller kombinationen av nortriptylin och litium (n = 28). Studien indikerar att utan aktiv behandling får praktiskt taget alla remitterade patienter återfall inom 6 månader efter att ha avslutat ECT (84%). Monoterapi med nortriptylin har begränsad effekt (60 % återfallsfrekvens). Kombinationen av nortriptylin och litium är effektivare (39 % återfall), men återfallsfrekvensen är fortfarande hög, särskilt under den första månaden av fortsatt behandling. En ganska stor studie (N=122) av Prudic e.a. (17) jämförde underhållsfarmakoterapi av två kombinationsscheman: nortriptylin-litium och venlafaxin-litium. Ingen skillnad i återfallsfrekvens (båda hade återfallsfrekvenser på 50%) eller biverkningar upptäcktes mellan behandlingsscheman.

All litteratur om litium som profylaktiskt medel mot depressivt återfall efter ECT har nyligen granskats (10). Rasmussen e.a. drog slutsatsen att det finns starka bevis för att litium kan bidra till att förhindra återfall under de första 6 månaderna efter framgångsrik ECT. Det finns dock flera obesvarade frågor om dess användning efter ECT, såsom den optimala användningstiden och samtidigt val av antidepressivt läkemedel.

M-ECT är ett förlopp som börjar efter avslutat akut ECT-förlopp och är avsett att förhindra återfall av den behandlade episoden uppkomst av en ny depressiv episod (11). Fortsättning av ECT kan göras antingen enligt ett fast schema (gradvis nedtrappning av ECT enligt ett fast schema) eller personlig (flexibel ECT beroende på förändring av depressionssymtom) och börjar leta sig in i den dagliga kliniska praktiken.

Inom detta sammanhang jämförde en svensk studie farmakologisk fortsättningsbehandling med en kombination av farmakoterapi och M-ECT (N=56) (18). Dessutom erbjöds alla patienter förstärkning med litium. Återfallsfrekvensen efter ECT var betydande i båda behandlingsgrupperna med en statistiskt signifikant fördel, dvs. lägre återfallsfrekvens, för kombination av farmakoterapi och fortsättnings-ECT. Dessutom visade patienter på litium signifikant lägre återfallsfrekvens än icke-litiumgruppen.

M-ECT (10 behandlingar) jämfördes också direkt med effekten av litium plus nortriptylin (6 månader) (8) av CORE Consortium for Research in Electroconvulsive Therapy. De drog slutsatsen att båda behandlingsstrategierna var lika effektiva och överlägsna en historisk placebokontrollgrupp, men båda hade begränsad effekt med mer än hälften av patienterna som antingen upplevde sjukdomsåterfall eller hoppade av studien (M-ECT-grupp 37 % återfall, 17 % bortfall, litium + nortriptylin 32% återfall, 22% bortfall). Författarna drog slutsatsen att det behövs mer effektiva metoder för att förhindra återfall.

De flesta studier har använt ett fast M-ECT-schema, medan klinisk praxis tyder på att ett flexibelt, symtomdrivet behandlingsschema kan vara mer effektivt för att förhindra återfall (12). För att förbättra återfallsfrekvensen har Odeberg e.a. (19) introducerade individuellt avsmalnande M-ECT med samtidig medicinering efter en akut ECT-kur. Den genomsnittliga varaktigheten av administrerad fortsatt ECT vid uppföljning var 1 år, men för de flesta patienter (63 %) hade ECT avslutats efter det akuta förloppet. För 49 % av patienterna hade justeringar mellan ECT-sessionerna gjorts på grund av tidiga tecken på återfall. Två veckor var det vanligaste intervallet mellan sessionerna för patienter med pågående ECT. Behovet av sjukhusvård 3 år före och efter påbörjad underhåll ECT + medicin utvärderades. Antalet patienter inlagda på sjukhus, antalet inläggningar och totalt antal dagar på sjukhus minskade alla markant.

Sjukhusdagarna minskade med 76 %. Denna studie presenterar bevis som stöder tidigare fynd om att individuellt avsmalnande ECT i kombination med medicinering kan bibehålla initiala svar på ECT och fungera som en bro till långsiktigt förebyggande av återfall.

Eftersom det inte fanns något tydligt anpassningsschema i studien gjord av Odeberg e.a. är det svårt att bekräfta deras resultat. Lisanby e.a. (12) föreslog symtomtitrerad, algoritmbaserad longitudinell ECT (STABLE) som ett nytt patientfokuserat tillvägagångssätt för att perzonalisera ECT-schemat. I STABLE anpassar sig ECT-schemat till symtomfluktuationer för att förhindra överbehandling av dem som inte behöver det, och för att återfånga respons hos dem som annars skulle ha fått återfall med ett stelbent doseringsschema. Det har tagit flera år att testa denna algoritm i en RCT men resultat av behandling enligt STABLE-algoritmen i en äldre befolkning publicerades för några månader sedan i PRIDE-studien (13). Algoritmen visade sig vara mycket effektiv med endast 13 % av återfallen i gruppen med personlig ECT plus medicin (Venlafaxine + Litium) efter sex månader. Gruppen som behandlades med (samma) medicin, bl.a. Venlafaxin + Litium, hade 20 % återfall vid sex månader. Denna studie var dock begränsad till äldre patienter, som är kända för att svara bättre (14) och har ett bättre långsiktigt resultat än icke-äldre (15). En annan skillnad mot ECT-praxis i Belgien är att USA-studien använde ultrakort puls ECT. Detta är en behandlingsmetod som tolereras väl men inte lika effektiv (20) som kort puls ECT som används för våra akuta och fortsatta behandlingsscheman. Förutom det behandlades de med venlafaxin och inte med en TCA. Man kan dock dra slutsatsen att ytterligare ECT efter remission (endast vid behov) var fördelaktigt för att upprätthålla humörförbättring för de flesta patienter. Även litteratur om M-ECT recenserades för några år sedan (21). Slutsatsen var att underhålls-ECT var effektivt för att förebygga återfall av egentlig depression och att effekten ökade i kombination med antidepressiv medicin och vid flexibla behandlingsintervall, mottaglig för tidiga tecken på återfall.

Sammanfattningsvis finns det en betydande mängd bevis för en roll av antidepressiva medel för att förebygga återfall efter en ECT-kur. Tricykliska antidepressiva och Venlafaxin verkar vara lovande antidepressiva medel och kan bidra till att upprätthålla remission efter framgångsrik ECT. Eftersom detta ofta inte är tillräckligt för att bibehålla remission eller förhindra återfall av en ny depressiv episod, kan en symtomdriven form av fortsatt ECT och tillägg av litium till behandlingen betraktas som potentiella strategier för att förbättra behandlingen efter framgångsrik ECT. Bekräftelse av deras potential i ett deprimerat urval av alla åldrar har aldrig gjorts och skulle vara värdefullt.

Även om elektrokonvulsiv terapi (ECT) är en mycket effektiv akut behandling av depression, är en av de stora utmaningarna vid behandling av humörstörningar att förhindra återfall efter framgångsrik behandling. Flera strategier har använts för att minska återfallsfrekvensen men de flesta av dem verkar vara relativt misslyckade. Vi valde de två strategier som vi anser vara minst undersökta och mest lovande för att förebygga återfall. En RCT utformades för att fastställa deras potential att minska återfall efter framgångsrik ECT.

Studiedesign:

Alla patienter som svarar bra på behandling med ECT för unipolär depression i någon av de fyra behandlingscentra, screenas för behörighet i studien. Patienter som har nått remissionskriteriet (strikt (IDS-C ≤ 12) eller liberalt (IDS-C ≤ 17) på två på varandra följande mätningar) efter denna ECT-kurs anses vara berättigade att delta i denna RCT. Retrospektivt utvärderas egenskaperna för depression före behandlingen eftersom förekomsten av en unipolär depressiv sjukdom (MINI International Neuropsychiatric Interview) av minst måttlig svårighetsgrad (IDS ≥ 29) vid baslinjen är nödvändig för att inkluderas i studien. Dessutom måste de behandlas med antingen tricykliska antidepressiva eller venlafaxin. När patienter lämnar sitt skriftliga informerade samtycke till studien startar fas 1 - öppna antidepressiva läkemedel fortsätter och personlig ECT (se figur 1) ges under de kommande sex månaderna. Patienterna kommer att randomiseras till tillsats av litium eller inget litium. Personlig ECT i underhållsfasen av behandlingen ges enligt den så kallade STABLE-algoritmen (Symptom-Titrated Algorithm-Based Longitudinal ECT, (tabell 1) som översatts till en version som kan användas med Inventory of Depressive Symptoms (IDS), den depressionsskala som vi använder i vår studie istället för HDRS24 där STABLE-algoritmen var ursprungligen baserad. Poängen ändrades till IDS-ekvivalenterna för HDRS24-poängen (22,23).

Efter sex månader avslutas fas 1 och patienterna går in i fas 2 av studien. I denna fas kontrollerar vi inte längre behandlingen. Vården kommer att överlämnas till behandlande psykiater. I samråd med patienten kan behandling med litium fortsätta och det finns möjlighet att fortsätta M-ECT när detta verkar fördelaktigt för patienten. I fas 2 kommer humör och (förändring i) behandling av de föregående tre månaderna att bedömas 9 och 12 månader efter randomisering. Utformningen av PRIDE-studien (13) användes för att inspirera vårt protokoll, även om behandlingsarmarna vi jämför är något annorlunda. Anpassningar gjordes enligt europeisk ECT-praxis och genomförbarhet i våra centra.

Studiepopulation: Patientrekryteringsstrategi Innan behandling med ECT påbörjas kommer patienter för vilka en ECT-kur är indicerad rutinmässigt att genomgå en diagnostisk upparbetning. Som en del av denna diagnostiska upparbetning görs en MINI-diagnostisk intervju och när en unipolär depressionsdiagnos bekräftas av denna intervju kommer patienter att anses vara kvalificerade för PRASED-studien. Efter en akut ECT-kur med antidepressiva medel (TCA doserad enligt målplasmanivå eller venlafaxin (måldos på ≥ 225 mg/dag)) kommer patienter att screenas för lämplighet, beroende på om de nådde remission eller inte efter behandling med ECT. Forskargruppen kommer att meddelas när de sista behandlingarna av det akuta förloppet planeras. Under den sista veckan av den akuta behandlingen utvärderas humöret och när remission bekräftas kommer patienterna att informeras om PRASED-studien. När remission bekräftas en vecka senare kommer informerat samtycke för PRASED-studien att begäras.

För effektanalysen har vi tittat på återfallsfrekvensen i två studier. Den första jämförde antidepressiv underhållsbehandling med en TCA med TCA+litium (16) - med 60% respektive 39% återfall efter 24 veckor. Den andra var PRIDE-studien (13), som jämförde antidepressiva medel+litium med antidepressiva medel+litium och den personliga M-ECT enligt STABLE-algoritmen, andelen återfall i denna studie var anmärkningsvärt lägre (20 vs 13%), möjligen på grund av att de behandlade patienterna var äldre och att M-ECT dessutom användes i gruppen med lägst återfallsfrekvens. Baserat på vår studiedesign och riktade studiepopulation (inte bara äldre) förväntar vi oss att återfallsfrekvensen ligger någonstans mellan de två studierna.

Eftersom vi anser en skillnad i återfallsfrekvens på 15 % mellan grupperna som är kliniskt relevant, gjordes vår effektberäkning med återfallsfrekvenser på 15 % i den ena behandlingsarmen och 30 % i den andra. Vi gjorde en effektberäkning med α på 0,05 och ett standardeffektvärde på 0,8. Med ett urvalsförhållande på 1 (samma antal patienter i de två grupperna) skulle vi behöva en urvalsstorlek på 95 i varje grupp för vårt primära utfallsmått. Det gör totalt 190 patienter. På grund av intensiteten i studieprotokollet (veckovis utvärdering av humör) har vi ett visst avhopp och siktar på att inkludera 240 patienter vid randomisering så att ett bortfall på 20 % skulle lämna tillräckligt många patienter för att göra meningsfulla statistiska analyser i början av fas 2 ( efter 6 månader) av studien. Med tanke på storleken på ECT-enheterna förväntar vi oss att randomisera 88 patienter i Leuven, 64 i Duffel, 64 i Brugge och 24 i Rotterdam.

Behandling av patienter:

Antidepressiva Patienter är berättigade att delta i studien när de behandlas med antingen en adekvat doserad TCA (med terapeutiska blodnivåer) eller venlafaxin (måldos på ≥ 225 mg/dag) i början av studien. Antidepressiv behandling fortsätter under fas 1 av studiestudien.

ECT: Akut fas - Behandling som vanligt Alla patienter undertecknar ett allmänt ECT informerat samtycke, som rutinmässigt används i daglig klinisk praxis, innan behandling med ECT påbörjas, och anger att de samtycker till den föreslagna behandlingen och där de kan indikera att rutinmässigt samlas in data under behandlingen kan användas för forskningsändamål för att förbättra ECT-praktiken. Patienterna behandlas två gånger i veckan, med standard höger unilateral elektrodplacering (RUL) (d'Elia-placering) med antingen ett Somatics Thymatron System IV (Somatics, Lake Bluff, Illinois) eller en MECTA-spektrumenhet (MECTA Corporation, Portland, Ore) .) med en pulsbredd på 0,5 ms (eller högre om det behövs). En dostitreringsprocedur (se bilaga * dostitrering) för att bestämma anfallströskeln (ST) utförs vid den initiala behandlingen och efterföljande behandlingar administreras med sex gånger ST. Stimulusdosen höjs genom att först maximera tågets varaktighet, följt av ökning av frekvensen och ökning av pulsbredden med en konstant ström (0,8 A). Varaktigheten av motoriska anfall utvärderas vid syn eller med manschettmetoden, och två kanaler av EEG (frontal-mastoid) registreras. Om IDS-poängen visar en minskning med < 25 % från baslinjen vid behandling 6, kommer stimulusdosen att ökas med 50 % vid den 7:e sessionen. Om IDS-C-poängen visade en minskning med <25 % från baslinjen vid behandling 9, kommer stimulusdosen att ökas igen med 50 % eller ett byte till bitemporal ECT kan väljas, med empirisk dostitrering och efterföljande behandlingar administrerade vid två gånger ST (Figur 2).

ECT fortsatte tills patienterna uppnådde remission eller hade en platå. Behandling med ECT avslutas när patienterna inte visar någon förbättring alls efter 10 sessioner med BT ECT.

Anestesimediciner består av propofol (1 mg/kg) eller etomidat (0,2 mg/kg) och succinylkolin (1,0 mg/kg), som ges intravenöst. ECT fortsatte tills patienterna uppnådde remission eller hade en platå i förbättring under minst två på varandra följande utvärderingar.

Som del av eller regelbunden vård utvärderas kognitiv funktion även vid baslinjen och efter det akuta behandlingsförloppet.

Efter framgångsrik ECT (start PRASED) Patienter som har uppnått remission, bekräftad efter en vecka, under akut behandling med ECT (behandling som vanligt) är berättigade att delta i PRASED. Efter att ha undertecknat informerat samtycke fortsätter patienterna med personlig M-ECT enligt STABLE-algoritmen och randomiseras till att antingen få litium eller inte. Stimulansdosen av det akuta ECT-förloppet fortsätter i fortsättningsfasen.

Efter 4 behandlingssessioner per vecka bestäms frekvensen av ECT-sessioner på basis av symtomens svårighetsgrad enligt patientens IDS-poäng-C (tabell 1) (vecka 5-26). I fas 2 av studien (vecka 27-52) fortsätter behandlingen av behandlande psykiater som bestämmer om ECT, litium och antidepressiva läkemedel ska fortsätta eller avbrytas. Patienter besöker kliniken två gånger i månaden för att utvärdera humör och kompletterande IDS-C-telefonundersökningar kommer att göras under de omväxlande veckorna. När telefon-IDS-C-poängen ökade signifikant baserat på STABLE-algoritmens kriterier för måttlig till hög återfallspotential, kommer patienten att schemaläggas för en interimistisk bekräftande klinisk utvärdering inom 48 timmar. Behandlingsbeslut kommer att baseras på den kliniska bekräftelsen IDS-C. Liksom i PRIDE-studien (13) kommer datacentren att lägga in sina resultat i ett webbaserat program som samlar in resultaten för både kliniska besök och telefonbesök. Studiekoordinatorerna på de olika studieplatserna kommer att få en beskrivning av lämplig åtgärd (planera ECT-sessioner, schemalägg interimistiska klinikbesök om telefon-IDS-C ökar markant, planera nästa telefon- eller klinikbesök). Studien kommer att avbrytas om patienten inte längre vill delta eller vid biverkningar som ger upphov till säkerhetsproblem.

Litium:

Patienter i Litium-armen kommer också att behandlas med antidepressiva och M-ECT. Dessutom kommer öppen etikett litium i allmänhet att påbörjas med 400 mg/dag, eller lägre hos äldre patienter. Litium kommer att användas i måttliga doser med en målnivå i blodet 0,5-0,7 mEq/L. Dagen före ECT hålls kvällsdosen litium in. På ECT-dagar kommer litiumnivåer att mätas. Litiumnivåer kommer också att erhållas vid vecka 2, 3 och 4 veckor 8 och var 4:e vecka efter det. TSH och kreatinin kommer att kontrolleras vid 4, 12 och 24 veckor. Läkemedelsförändringar kommer att göras på basis av blodnivåer och kliniska biverkningar.

Schemat för patientkontakter för kliniska och telefonbetyg är identiskt med schemat i behandlingsarmen utan litium.

METODER:

Många tester är en del av standardvården och kommer att göras när du har registrerat dig för ECT. Retrospektivt kommer behörighet baserat på diagnos och svårighetsgrad av depression före start av ECT att bedömas. De extra bedömningarna i ljuset av denna studie är placerade efter patienter som remitteras efter behandling med ECT. Deltagarna får givetvis invända mot någon eller delar av bedömningarna. Tidsplanen för projektet finns i avsnitt 0. Av varje patient som är planerad till behandling med ECT registreras flera standardvariabler:

• Åldras
• Kön
• Utbildningsnivå
• Avsnittets längd
• Förekomst av psykotiska egenskaper
• CORE-definierade melankoliska egenskaper
• Baslinje IDS-värden
• Antal tidigare avsnitt
• ECT-lämplighetsskala (allvarlighet, ärftlighet, episodisk karaktär) (24)
• Maudsley iscensättningsmetod

Behandlingsparametrar Behandlingsparametrar för varje behandling med ECT registreras. Data om elektrodplacering, stimulusdos, användning av anestesimedel, muskelavslappnande och kränkande egenskaper lagras i ECT-filerna.

Behandlingseffekt Depressionens svårighetsgrad (primärt utfall) kommer att testas med IDS-C (Inventory of Depressive Symptomatology - Clinician) vid klinikbesök två gånger i månaden. Självskattning med IDS-SR (Inventory of Depressive Symptomatology - Self-rating) kommer också att göras en gång i månaden vid något av klinikbesöken.

Veckorna däremellan kommer en telefonisk IDS-C att göras. Psykotiska symtom kommer att bedömas med Psychotic Depression Assessment Scale (PDAS)(25,26) en gång i månaden vid ett klinikbesök.

Vi kan bara syfta till en oberoende bedömning av humör (utan kunskap om behandlingsarmen) men inser att blindningen inte kommer att vara fullständig när till exempel litiumbiverkningar nämns av en patient under utvärdering av humör.