PRASED – Vorbeugung von Rückfällen nach erfolgreicher Elektrokrampftherapie bei Depressionen (PRASED)

Obwohl die Elektrokrampftherapie (ECT) eine sehr wirksame Akutbehandlung für schwere (unipolare und bipolare(1,2)) Depressionen ist, besteht eine der größten Herausforderungen bei der Behandlung von Stimmungsstörungen darin, nach erfolgreicher Behandlung einen Rückfall zu verhindern. Ohne Fortsetzung der Behandlung erleiden bis zu 50 % der Patienten innerhalb von 3 Monaten nach der letzten Behandlung einen Rückfall, und nach 6 Monaten liegt die Rückfallrate bei bis zu 80 % (3).

Zur Senkung dieser Rückfallraten wurden verschiedene Strategien eingesetzt. Die am häufigsten verwendete Strategie, die pharmakologische Behandlung mit Antidepressiva, senkt die Rückfallrate nach 6 Monaten um 30 % (4,5).

Da jedoch fast die Hälfte der Patienten, die Antidepressiva einnehmen, innerhalb eines Jahres nach erfolgreicher EKT einen Rückfall erleiden, bleibt die Rückfallprävention eine große Herausforderung (6,7).

Behandlung von Patienten:

Antidepressiva:

Die Behandlung mit Antidepressiva wird während der gesamten Phase 1 der Studie fortgesetzt.

ECT:

Akute Phase – Behandlung wie gewohnt Alle Patienten unterzeichnen eine allgemeine ECT-Einverständniserklärung, wie sie routinemäßig in der täglichen klinischen Praxis verwendet wird, bevor mit der ECT-Behandlung begonnen wird. Darin erklären sie, dass sie mit der vorgeschlagenen Behandlung einverstanden sind und wo sie angeben können, dass währenddessen routinemäßig erhobene Daten erhoben werden Die Behandlung kann zu Forschungszwecken genutzt werden, um die EKT-Praxis zu verbessern. Die Patienten werden zweimal pro Woche mit der standardmäßigen rechten einseitigen Elektrodenplatzierung (RUL) (d'Elia-Platzierung) behandelt, wobei entweder ein Somatics Thymatron System IV (Somatics, Lake Bluff, Illinois) oder ein MECTA spECTrum-Gerät (MECTA Corporation, Portland, Oregon) verwendet wird .) mit einer Impulsbreite von 0,5 ms (oder höher bei Bedarf). Bei der Erstbehandlung wird ein Dosistitrationsverfahren (siehe Anhang * Dosistitration) zur Bestimmung der Anfallsschwelle (ST) durchgeführt und nachfolgende Behandlungen werden mit dem Sechsfachen der ST durchgeführt. Die Stimulusdosis wird erhöht, indem zunächst die Zugdauer maximiert wird, gefolgt von einer Erhöhung der Frequenz und einer Erhöhung der Impulsbreite unter Verwendung eines konstanten Stroms (0,8 A). Die Dauer des motorischen Anfalls wird auf Sicht oder mit der Manschettenmethode beurteilt und zwei EEG-Kanäle (Frontal-Mastoid) werden aufgezeichnet.

Wenn der IDS-Score bis zur 6. Behandlung einen Rückgang um < 25 % gegenüber dem Ausgangswert zeigt, wird die Stimulusdosis in der 7. Sitzung um 50 % erhöht. Wenn der IDS-C-Score bei Behandlung 9 einen Rückgang um <25 % gegenüber dem Ausgangswert zeigt, wird die Stimulusdosis erneut um 50 % erhöht oder es kann ein Wechsel zur bitemporalen ECT gewählt werden, mit empirischer Dosistitration und anschließenden Behandlungen, die zu zwei ST-Zeiten verabreicht werden . Die EKT wurde fortgesetzt, bis die Patienten eine Remission erreichten oder ein Plateau erreichten. Die Behandlung mit ECT wird beendet, wenn der Patient nach 10 BT-ECT-Sitzungen überhaupt keine Besserung zeigt.

Anästhetika bestehen aus Propofol (1 mg/kg) oder Etomidat (0,2 mg/kg) und Succinylcholin (1,0 mg/kg), die intravenös verabreicht werden. Die EKT wurde fortgesetzt, bis die Patienten in mindestens zwei aufeinanderfolgenden Untersuchungen eine Remission erreichten oder ein Plateau der Besserung aufwiesen.

Im Rahmen der regulären Pflege werden auch die kognitiven Funktionen zu Studienbeginn und nach der Akutbehandlung beurteilt.

Nach erfolgreichem ECT (Start PRASED):

Zur Teilnahme an PRASED sind Patienten berechtigt, die während der Akutbehandlung mit ECT (Behandlung wie gewohnt) eine nach einer Woche bestätigte Remission erreicht haben. Nach der Unterzeichnung der Einverständniserklärung fahren die Patienten mit der personalisierten M-ECT gemäß dem STABLE-Algorithmus fort und werden randomisiert, ob sie Lithium erhalten oder nicht. In der Fortsetzungsphase wird die Reizdosis des akuten ECT-Verlaufs fortgeführt.

Nach 4 wöchentlichen Behandlungssitzungen wird die Häufigkeit der ECT-Sitzungen auf der Grundlage der Schwere der Symptome anhand der IDS-Scores-C des Patienten (Tabelle 1) bestimmt (Wochen 5–26). In Phase 2 der Studie (Woche 27–52) wird die Behandlung durch den behandelnden Psychiater fortgesetzt, der entscheidet, ob EKT, Lithium und Antidepressiva fortgesetzt oder abgesetzt werden sollen. Patienten besuchen die Klinik zweimal im Monat, um ihre Stimmung zu beurteilen, und in den abwechselnden Wochen werden zusätzliche telefonische IDS-C-Screenings durchgeführt. Wenn die telefonischen IDS-C-Scores basierend auf den Kriterien des STABLE-Algorithmus für ein mäßiges bis hohes Rückfallrisiko signifikant ansteigen, wird der Patient innerhalb von 48 Stunden für eine vorläufige bestätigende klinische Bewertung eingeplant. Die Behandlungsentscheidung basiert auf der klinischen Bestätigung IDS-C.

Wie in der PRIDE-Studie (13) werden die Datenzentren ihre Ergebnisse in ein webbasiertes Programm eingeben, das die Ergebnisse sowohl für klinische als auch für telefonische Besuche sammelt. Den Studienkoordinatoren an den verschiedenen Studienstandorten wird eine Beschreibung der geeigneten Maßnahme übermittelt (Planung von ECT-Sitzungen, Planung eines Zwischenbesuchs in der Klinik, wenn das telefonische IDS-C deutlich erhöht ist, Planung des nächsten Telefon- oder Klinikbesuchs).

Die Studie wird abgebrochen, wenn der Patient nicht mehr teilnehmen möchte oder unerwünschte Ereignisse auftreten, die Sicherheitsbedenken aufwerfen.

Lithium:

Patienten im Lithium-Arm werden außerdem mit Antidepressiva und M-ECT behandelt. Darüber hinaus wird mit der offenen Behandlung von Lithium im Allgemeinen mit 400 mg/Tag oder weniger bei älteren Patienten begonnen. Lithium wird in moderaten Dosen mit einem angestrebten Blutspiegel von 0,5–0,7 mEq/L verwendet. Am Tag vor der ECT wird die abendliche Lithiumdosis zurückgehalten. An ECT-Tagen werden die Lithiumwerte gemessen. Die Lithiumwerte werden auch in Woche 2, 3 und 4, Woche 8 und danach alle 4 Wochen gemessen. TSH und Kreatinin werden nach 4, 12 und 24 Wochen überprüft. Änderungen der Medikation werden auf der Grundlage der Blutwerte und klinischen Nebenwirkungen vorgenommen.

Der Zeitplan für die Patientenkontakte für klinische und telefonische Bewertungen ist identisch mit dem Zeitplan im Behandlungsarm ohne Lithium.

METHODEN Viele Tests gehören zur Standardversorgung und werden durchgeführt, sobald Sie sich für die ECT angemeldet haben. Rückblickend wird die Eignung anhand der Diagnose und des Schweregrads der Depression vor Beginn der EKT beurteilt. Die zusätzlichen Bewertungen im Lichte dieser Studie erfolgen, nachdem Patienten nach der Behandlung mit ECT eine Remission erlitten haben.

Den Teilnehmern ist es selbstverständlich gestattet, einzelne oder Teile der Bewertungen zu beanstanden. Den Zeitplan des Projekts finden Sie in Abschnitt 0. Für jeden Patienten, der für eine Behandlung mit EKT vorgesehen ist, werden mehrere Standardvariablen erfasst:

• Alter
• Geschlecht
• Bildungsniveau
• Episodendauer
• Vorhandensein psychotischer Merkmale
• CORE-definierte melancholische Merkmale
• Basis-IDS-Werte
• Anzahl der vorherigen Episoden
• ECT-Angemessenheitsskala (Schweregrad, Erblichkeit, episodische Natur) (24)
• Maudsley-Staging-Methode

Behandlungsparameter Behandlungsparameter jeder Behandlung mit ECT werden registriert. In den ECT-Dateien werden Daten zur Elektrodenplatzierung, Reizdosis, Verwendung von Anästhetika, Muskelrelaxantien und Beleidigungsmerkmalen gespeichert.

Behandlungseffekt: Der Schweregrad der Depression (primärer Endpunkt) wird mit dem IDS-C (Inventory of Depressive Symptomatology – Clinician) bei zweimal monatlichen Klinikbesuchen getestet. Die Selbsteinschätzung mit dem IDS-SR (Inventory of Depressive Symptomatology – Self-Rating) erfolgt ebenfalls einmal im Monat bei einem der Klinikbesuche.

In den Wochen dazwischen wird ein telefonisches IDS-C durchgeführt. Psychotische Symptome werden einmal im Monat bei einem Klinikbesuch anhand der Psychotic Depression Assessment Scale (PDAS) (25,26) beurteilt.

Wir können nur eine unabhängige Beurteilung der Stimmung anstreben (ohne Kenntnis des Behandlungszweigs), sind uns jedoch darüber im Klaren, dass die Verblindung nicht vollständig ist, wenn beispielsweise Lithium-Nebenwirkungen von einem Patienten während der Beurteilung der Stimmung erwähnt werden. Andere Strategien sind die Zugabe von Lithium zur antidepressiven Erhaltungstherapie oder die Fortsetzung der ECT nach dem akuten Verlauf (M-ECT), allein oder in Kombination mit Antidepressiva und/oder Lithium. Diese Strategien senken die Rückfallraten in unterschiedlichem Ausmaß. In einer großen RCT reduzierte Lithium in Kombination mit Nortriptylin die Rückfallrate nach 6 Monaten auf 32 % (8). Eine kürzlich veröffentlichte Untersuchung ergab außerdem bessere Ergebnisse der Kombination eines Antidepressivums mit Lithium nach sechs Monaten (Rückfallrate von 16 %) (9). Obwohl empfohlen wird, Lithium in Kombination mit einem Antidepressivum als mögliche Fortsetzung der Behandlung nach einer EKT in Betracht zu ziehen (10), ist seine Wirksamkeit noch wenig erforscht.

M-ECT ist ein Kurs, der nach dem Ende des akuten ECT-Kurses beginnt und dazu dienen soll, ein Wiederauftreten der behandelten Episode und das Auftreten einer neuen depressiven Episode zu verhindern (11). Die Fortsetzung der EKT kann entweder nach einem festen Zeitplan (langsames Ausschleichen der EKT nach einem festen Zeitplan) oder individuell (flexible EKT abhängig von der Veränderung des Ausmaßes der Depressionssymptome) erfolgen. In den meisten Studien wurde ein festes M-ECT-Schema verwendet, während die klinische Praxis darauf hindeutet, dass ein flexibles, symptomorientiertes Behandlungsschema bei der Vorbeugung von Rückfällen wirksamer sein könnte (12). Dies wurde in der kürzlich veröffentlichten PRIDE-Studie (13) bestätigt. Nur 13 % der Patienten, die eine personalisierte EKT, ein Antidepressivum und Lithium erhielten, hatten nach sechs Monaten einen Rückfall erlitten. Diese Studie war jedoch auf ältere Patienten beschränkt, von denen bekannt ist, dass sie besser ansprechen (14) und ein besseres Langzeitergebnis erzielen als nicht ältere Patienten (15).

Ziel unseres Projekts ist es, die Ergebnisse der PRIDE-Studie zu validieren und die Einbeziehung nicht auf ältere Patienten zu beschränken, da etwa die Hälfte der mit EKT behandelten Patienten nicht älter sind und die Rückfallprävention in dieser Patientengruppe mindestens ebenso schwierig ist. Darüber hinaus möchten wir mit einem flexiblen, symptomgesteuerten und personalisierten ECT-Algorithmus den zusätzlichen Effekt der Lithiumzugabe bei der Rückfallprävention bewerten. Nach erfolgreicher Kurzpuls-EKT werden die Patienten randomisiert und erhalten entweder eine personalisierte M-ECT in Kombination mit ihrer laufenden (Antidepressivum-)Medikation und Lithium oder eine personalisierte M-ECT in Kombination mit ihrer laufenden (Antidepressivum-)Medikation ohne Lithium. Es wird eine Nachbeobachtungszeit von einem Jahr geben.

Dieses Projekt ermöglicht es uns, die Wirksamkeit der personalisierten M-ECT zu validieren und die Wirksamkeit von Lithium als Teil einer Rückfallpräventionsstrategie nach der ECT zu bewerten. Die Verbesserung der Rückfallprävention ist „das dringendste Problem auf diesem Gebiet“ (7) und bietet einen Mehrwert für die Gruppe der Patienten mit Depressionen, die mit EKT behandelt wurden. Da dies kaum untersucht ist, bleibt dem Kliniker keine klare Anleitung zur besten Behandlungsstrategie nach erfolgreicher EKT. Obwohl unser Hauptziel eine positive medizinische Auswirkung ist, hat die Reduzierung der Rückfallraten letztendlich auch einen sozioökonomischen Einfluss, indem die Gesundheitskosten gesenkt werden.

Wie bereits erwähnt, besteht eine der größten Herausforderungen bei der Behandlung von Stimmungsstörungen mittels EKT darin, nach einem erfolgreichen akuten Verlauf einen Rückfall zu verhindern. Obwohl in mehreren Studien Strategien zur Rückfallprävention untersucht wurden, bieten die aktuellen Leitlinien Ärzten nur begrenzte Informationen über die beste Form der Fortsetzungsbehandlung. Das Aussetzen der Fortsetzungstherapie führt zu Rückfallraten von bis zu 80 % innerhalb von 6 Monaten nach der letzten Behandlung (3-5). Jelovac et al. kommen zu dem Schluss, dass das Rückfallrisiko im Jahr nach der EKT erheblich ist, wobei die ersten sechs Monate das größte Rückfallrisiko bergen (3).

Die heute am häufigsten verschriebene Form der Fortsetzungsbehandlung sind Antidepressiva, wodurch die Rückfallrate innerhalb von 6 Monaten um 30 % gesenkt wird (4,5). Allerdings kommt es bei 50 % der Patienten innerhalb eines Jahres zu einem Rückfall, der Großteil davon in den ersten sechs Monaten (37 %). Die größte Evidenzbasis für die Wirksamkeit bei der Rückfallprävention nach einer EKT besteht für die trizyklischen Antidepressiva. Andere verwendete Strategien sind die Zugabe von Lithium zur antidepressiven Erhaltungstherapie oder die Fortsetzung der ECT nach dem akuten Verlauf (M-ECT), allein oder in Kombination mit Antidepressiva und/oder Lithium. Diese Strategien senken die Rückfallraten in unterschiedlichem Ausmaß.

In Bezug auf die EKT gibt es nach wie vor nur wenige Leitlinien zur Fortsetzung der Therapie, während in Bezug auf Antidepressiva alle Leitlinien eine Fortsetzung der Therapie für ein Jahr oder länger nach Erreichen der Remission empfehlen. Dies bedeutet, dass die EKT häufig beendet wird, wenn eine Remission erreicht ist, anstatt mit einer niedrigeren Frequenz fortzufahren. Angesichts der begrenzten Wirksamkeit aktueller Fortsetzungsbehandlungsprotokolle haben Forscher nach Alternativen gesucht, wobei die folgenden Strategien am vielversprechendsten sind: Lithium Die erste vielversprechende Alternative ist die Kombination von Lithium mit einer bestimmten Fortsetzungsbehandlung (ECT oder Antidepressiva) im Anschluss an eine akute ECT-Verlauf. In einer großen RCT reduzierte Lithium in Kombination mit Nortriptylin die 6-Monats-Rückfallrate auf 32 % (8). Eine kürzlich veröffentlichte Untersuchung ergab außerdem bessere Ergebnisse der Kombination eines Antidepressivums mit Lithium nach sechs Monaten (Rückfallrate von 16 %) (9).

Andere Studien zeigen vielversprechende Ergebnisse, sind jedoch nicht so hoffnungsvoll wie die zuvor genannten Studien. In einer in den USA durchgeführten Studie wurden zwei Erhaltungstherapieschemata verglichen: eine Monotherapie mit trizyklischen Antidepressiva (TCA) einerseits und eine Kombinationstherapie mit TCA-Lithium andererseits (16). Die Patienten wurden nach dem Zufallsprinzip einer 24-wöchigen Fortsetzungsbehandlung mit Placebo (n = 29), Nortriptylin (n = 27) oder der Kombination aus Nortriptylin und Lithium (n = 28) zugeteilt. Die Studie zeigt, dass ohne aktive Behandlung praktisch alle remittierten Patienten innerhalb von 6 Monaten nach Absetzen der EKT einen Rückfall erleiden (84 %). Eine Monotherapie mit Nortriptylin hat eine begrenzte Wirksamkeit (60 % Rückfallrate). Die Kombination von Nortriptylin und Lithium ist wirksamer (39 % Rückfall), die Rückfallrate ist jedoch immer noch hoch, insbesondere im ersten Monat der Fortsetzungstherapie. Eine ziemlich große Studie (N=122) von Prudic e.a. (17) verglichen die Erhaltungspharmakotherapie zweier Kombinationsschemata: Nortriptylin-Lithium und Venlafaxin-Lithium. Zwischen den Behandlungsschemata wurde kein Unterschied in der Rückfallrate (beide hatten Rückfallraten von 50 %) oder unerwünschten Wirkungen festgestellt.

Die gesamte Literatur zu Lithium als Prophylaxe gegen depressive Rückfälle nach einer EKT wurde kürzlich überprüft (10). Rasmussen e.a. kamen zu dem Schluss, dass es starke Beweise dafür gibt, dass Lithium dazu beitragen kann, Rückfälle in den ersten 6 Monaten nach erfolgreicher EKT zu verhindern. Es gibt jedoch noch einige unbeantwortete Fragen zur Anwendung nach einer EKT, wie z. B. zur optimalen Anwendungsdauer und zur begleitenden Wahl eines Antidepressivums.

M-ECT ist ein Kurs, der nach dem Ende des akuten ECT-Kurses beginnt und dazu dienen soll, ein Wiederauftreten der behandelten Episode und das Auftreten einer neuen depressiven Episode zu verhindern (11). Die Fortsetzung der EKT kann entweder nach einem festen Zeitplan (stufenweises Ausschleichen der EKT nach einem festen Zeitplan) oder individuell (flexible EKT abhängig von der Veränderung der Depressionssymptome) erfolgen und findet allmählich Eingang in die tägliche klinische Praxis.

In diesem Zusammenhang wurde in einer schwedischen Studie eine pharmakologische Fortsetzungstherapie mit einer Kombination aus Pharmakotherapie und M-ECT verglichen (N=56) (18). Darüber hinaus wurde allen Patienten eine Augmentation mit Lithium angeboten. Die Rückfallraten nach der EKT waren in beiden Behandlungsgruppen erheblich, mit einem statistisch signifikanten Vorteil, d. h. niedrigeren Rückfallraten, für die Kombination aus Pharmakotherapie und Fortsetzungs-EKT. Darüber hinaus zeigten Patienten, die Lithium erhielten, deutlich geringere Rückfallraten als die Nicht-Lithium-Gruppe.

M-ECT (10 Behandlungen) wurde vom CORE Consortium for Research in Electroconvulsive Therapy auch direkt mit der Wirksamkeit von Lithium plus Nortriptylin (6 Monate) (8) verglichen. Sie kamen zu dem Schluss, dass beide Behandlungsstrategien gleich wirksam und einer historischen Placebo-Kontrollgruppe überlegen waren, beide jedoch eine begrenzte Wirksamkeit aufwiesen, da mehr als die Hälfte der Patienten entweder einen Krankheitsrückfall erlitten oder die Studie abbrachen (M-ECT-Gruppe 37 % Rückfall, 17 % Studienabbrecher, Lithium + Nortriptylin 32 % Rückfall, 22 % Studienabbruch). Die Autoren kamen zu dem Schluss, dass wirksamere Methoden zur Rückfallprävention erforderlich sind.

In den meisten Studien wurde ein festes M-ECT-Schema verwendet, während die klinische Praxis darauf hindeutet, dass ein flexibles, symptomorientiertes Behandlungsschema bei der Vorbeugung von Rückfällen wirksamer sein könnte (12). Um die Rückfallraten zu verbessern, hat Odeberg e.a. (19) führten nach einem akuten ECT-Verlauf eine individuell auslaufende M-ECT mit Begleitmedikation ein. Die mittlere Dauer der verabreichten Fortsetzungs-ECT bei der Nachuntersuchung betrug 1 Jahr, bei den meisten Patienten (63 %) war die ECT jedoch nach dem akuten Verlauf beendet worden. Bei 49 % der Patienten wurden aufgrund früher Anzeichen eines Rückfalls Anpassungen zwischen den EKT-Sitzungen vorgenommen. Bei Patienten mit laufender EKT war der Abstand zwischen den Sitzungen am häufigsten zwei Wochen. Die Notwendigkeit einer Krankenhausversorgung 3 Jahre vor und nach Beginn der Erhaltungs-ECT + Medikamente wurde bewertet. Die Zahl der ins Krankenhaus eingelieferten Patienten, die Zahl der Einweisungen und die Gesamtzahl der Krankenhaustage wurden deutlich reduziert.

Die Krankenhaustage wurden um 76 % reduziert. Diese Studie präsentiert Beweise, die frühere Erkenntnisse stützen, dass eine individuell verjüngte EKT in Kombination mit Medikamenten die anfängliche Reaktion auf eine EKT aufrechterhalten und als Brücke zur langfristigen Rückfallprävention dienen kann.

Da es in der von Odeberg e.a. durchgeführten Studie kein klares Anpassungsschema gab, ist es schwierig, ihre Ergebnisse zu bestätigen. Lisanby e.a. (12) schlugen die symptomtitrierte, algorithmusbasierte Longitudinal-EKT (STABLE) als neuartigen patientenorientierten Ansatz zur Perzonalisierung des ECT-Zeitplans vor. Bei STABLE passt sich der ECT-Plan an Symptomschwankungen an, um eine Überbehandlung derjenigen zu verhindern, die es nicht benötigen, und um die Reaktion bei denjenigen wiederherzustellen, die andernfalls mit einem starren Dosierungsplan möglicherweise einen Rückfall erlitten hätten. Es hat mehrere Jahre gedauert, diesen Algorithmus in einer RCT zu testen, aber Ergebnisse der Behandlung nach dem STABLE-Algorithmus bei einer älteren Bevölkerung wurden vor einigen Monaten in der PRIDE-Studie veröffentlicht (13). Der Algorithmus erwies sich als sehr effektiv, da in der Gruppe mit personalisierter EKT plus Medikamenten (Venlafaxin + Lithium) nach sechs Monaten nur 13 % der Rückfälle auftraten. Die Gruppe, die mit (den gleichen) Medikamenten behandelt wurde, z.B. Venlafaxin + Lithium hatte nach sechs Monaten einen Rückfall von 20 %. Diese Studie war jedoch auf ältere Patienten beschränkt, von denen bekannt ist, dass sie besser ansprechen (14) und ein besseres Langzeitergebnis erzielen als nicht ältere Patienten (15). Ein weiterer Unterschied zur ECT-Praxis in Belgien besteht darin, dass in der US-Studie eine Ultrakurzpuls-ECT verwendet wurde. Dies ist eine gut verträgliche, aber nicht so wirksame Behandlungsmethode (20) wie die Kurzpuls-EKT, die für unsere Akut- und Fortsetzungsbehandlungen verwendet wird. Außerdem wurden sie mit Venlafaxin und nicht mit einem TCA behandelt. Es kann jedoch gefolgert werden, dass eine zusätzliche EKT nach der Remission (nur bei Bedarf) bei den meisten Patienten für eine anhaltende Stimmungsverbesserung von Vorteil war. Auch die Literatur zu M-ECT wurde vor einigen Jahren überprüft (21). Die Schlussfolgerung war, dass die Erhaltungs-ECT bei der Vorbeugung von Rückfällen einer schweren Depression wirksam war und dass die Wirksamkeit in Kombination mit Antidepressiva und bei flexiblen Behandlungsintervallen als Reaktion auf frühe Anzeichen eines Wiederauftretens zunahm.

Zusammenfassend lässt sich sagen, dass es zahlreiche stichhaltige Belege für die Rolle von Antidepressiva bei der Rückfallprävention nach einer EKT-Behandlung gibt. Trizyklische Antidepressiva und Venlafaxin scheinen vielversprechende Antidepressiva zu sein und können zur Aufrechterhaltung der Remission nach erfolgreicher EKT beitragen. Da dies oft nicht ausreicht, um eine Remission aufrechtzuerhalten oder das Wiederauftreten einer neuen depressiven Episode zu verhindern, können eine symptomgesteuerte Form der Fortsetzung der EKT und die Zugabe von Lithium zur Behandlung als mögliche Strategien zur Verbesserung der Behandlung nach erfolgreicher EKT in Betracht gezogen werden. Eine Bestätigung ihres Potenzials in einer depressiven Stichprobe aller Altersgruppen wurde noch nie durchgeführt und wäre wertvoll.

Obwohl die Elektrokrampftherapie (ECT) eine sehr wirksame Akutbehandlung von Depressionen ist, besteht eine der größten Herausforderungen bei der Behandlung von Stimmungsstörungen darin, nach erfolgreicher Behandlung einen Rückfall zu verhindern. Zur Reduzierung der Rückfallraten wurden mehrere Strategien eingesetzt, die meisten davon scheinen jedoch relativ erfolglos zu sein. Wir haben die beiden Strategien ausgewählt, die unserer Meinung nach am wenigsten untersucht und in der Rückfallprävention am erfolgversprechendsten sind. Eine RCT wurde entwickelt, um ihr Potenzial zur Reduzierung von Rückfällen nach erfolgreicher EKT zu bestimmen.

Studiendesign:

Alle Patienten, die in einem der vier Behandlungszentren gut auf die Behandlung mit EKT gegen unipolare Depression ansprechen, werden auf ihre Eignung für die Studie untersucht. Patienten, die nach diesem ECT-Kurs das Remissionskriterium (streng (IDS-C ≤ 12) oder liberal (IDS-C ≤ 17) bei zwei aufeinanderfolgenden Messungen) erreicht haben, gelten als zur Teilnahme an diesem RCT berechtigt. Retrospektiv werden die Depressionsmerkmale vor der Behandlung bewertet, da das Vorliegen einer unipolaren depressiven Störung (MINI International Neuropsychiatric Interview) mit mindestens mittlerem Schweregrad (IDS ≥ 29) zu Studienbeginn für die Aufnahme in die Studie erforderlich ist. Darüber hinaus müssen sie entweder mit trizyklischen Antidepressiva oder Venlafaxin behandelt werden. Wenn die Patienten ihre schriftliche Einverständniserklärung für die Studie abgeben, beginnt Phase 1 – offene Antidepressiva werden fortgesetzt und eine personalisierte EKT (siehe Abbildung 1) wird für die nächsten sechs Monate verabreicht. Die Patienten werden randomisiert der Zugabe von Lithium oder keinem Lithium zugeteilt. Die personalisierte ECT in der Erhaltungsphase der Behandlung erfolgt nach dem sogenannten STABLE-Algorithmus (Symptom-Titrated Algorithm-Based Longitudinal ECT, (Tabelle 1), der in eine Version übersetzt wurde, die mit dem Inventar depressiver Symptome verwendet werden kann (IDS), die Schweregradskala für Depressionen, die wir in unserer Studie anstelle des HDRS24 verwenden, auf dem der STABLE-Algorithmus ursprünglich basierte. Die Scores wurden in die IDS-Äquivalente der HDRS24-Scores (22,23) umgewandelt.

Nach sechs Monaten endet Phase 1 und die Patienten treten in Phase 2 der Studie ein. In dieser Phase haben wir keine Kontrolle mehr über die Behandlung. Die Betreuung wird dem behandelnden Psychiater übergeben. In Absprache mit dem Patienten kann die Behandlung mit Lithium fortgesetzt werden und es besteht die Möglichkeit, die M-ECT fortzusetzen, wenn dies für den Patienten vorteilhaft erscheint. In Phase 2 werden Stimmung und (Änderung der) Behandlung der letzten drei Monate 9 und 12 Monate nach der Randomisierung beurteilt. Das Design der PRIDE-Studie (13) diente als Inspiration für unser Protokoll, obwohl die von uns verglichenen Behandlungsarme etwas unterschiedlich sind. Anpassungen wurden entsprechend den europäischen ECT-Praktiken und der Machbarkeit in unseren Zentren vorgenommen.

Studienpopulation: Patientenrekrutierungsstrategie Vor Beginn der Behandlung mit EKT werden Patienten, für die eine EKT-Behandlung indiziert ist, routinemäßig einer diagnostischen Untersuchung unterzogen. Im Rahmen dieser diagnostischen Abklärung wird ein MINI-Diagnoseinterview durchgeführt. Wenn durch dieses Interview die Diagnose einer unipolaren schweren Depression bestätigt wird, gelten die Patienten als für die PRASED-Studie geeignet. Nach einem akuten ECT-Verlauf mit Antidepressiva (TCA entsprechend dem Zielplasmaspiegel oder Venlafaxin (Zieldosis ≥ 225 mg/Tag)) werden die Patienten auf ihre Eignung untersucht, je nachdem, ob sie nach der Behandlung mit ECT eine Remission erreicht haben oder nicht. Das Forschungsteam wird benachrichtigt, wenn die letzten Behandlungen des akuten Verlaufs geplant sind. In der letzten Woche der Akutbehandlung wird die Stimmung beurteilt und bei bestätigter Remission werden die Patienten über die PRASED-Studie informiert. Wenn eine Woche später eine Remission bestätigt wird, wird eine Einverständniserklärung für die PRASED-Studie eingeholt.

Für die Power-Analyse haben wir die Rückfallraten in zwei Studien untersucht. Die erste Studie verglich eine antidepressive Erhaltungstherapie mit einer TCA mit TCA+Lithium (16) – mit 60 % bzw. 39 % Rückfällen nach 24 Wochen. Die zweite Studie war die PRIDE-Studie (13), die Antidepressiva+Lithium mit Antidepressiva+Lithium und der personalisierten M-ECT nach dem STABLE-Algorithmus verglich. Der Rückfallanteil war in dieser Studie deutlich geringer (20 vs. 13 %). möglicherweise aufgrund der Tatsache, dass es sich bei den behandelten Patienten um ältere Patienten handelte und in der Gruppe mit der niedrigsten Rückfallrate zusätzlich M-ECT eingesetzt wurde. Basierend auf unserem Studiendesign und der Zielgruppe der Studie (nicht nur ältere Menschen) erwarten wir, dass die Rückfallraten irgendwo zwischen denen der beiden Studien liegen.

Da wir einen Unterschied in den Rückfallraten von 15 % zwischen den Gruppen als klinisch relevant erachten, wurde unsere Leistungsberechnung unter Verwendung von Rückfallraten von 15 % im einen Behandlungsarm und 30 % im anderen Behandlungsarm durchgeführt. Wir haben eine Leistungsberechnung mit einem α von 0,05 und einem Standardleistungswert von 0,8 durchgeführt. Bei einem Stichprobenverhältnis von 1 (die gleiche Anzahl von Patienten in beiden Gruppen) würden wir für unser primäres Ergebnismaß eine Stichprobengröße von 95 in jeder Gruppe benötigen. Das sind insgesamt 190 Patienten. Aufgrund der Intensität des Studienprotokolls (wöchentliche Bewertung der Stimmung) brechen wir einige Patienten ab und streben die Einbeziehung von 240 Patienten bei der Randomisierung an, so dass bei einem Abbruch von 20 % genügend Patienten übrig bleiben würden, um zu Beginn der Phase 2 aussagekräftige statistische Analysen durchzuführen ( nach 6 Monaten) der Studie. Angesichts der Größe der ECT-Einheiten gehen wir davon aus, dass 88 Patienten in Leuven, 64 in Duffel, 64 in Brügge und 24 in Rotterdam randomisiert werden.

Behandlung von Patienten:

Patienten mit Antidepressiva sind zur Teilnahme an der Studie berechtigt, wenn sie zu Beginn der Studie entweder mit einem ausreichend dosierten TCA (mit therapeutischen Blutspiegeln) oder Venlafaxin (Zieldosis ≥ 225 mg/Tag) behandelt werden. Die Behandlung mit Antidepressiva wird während der gesamten Phase 1 der Studie fortgesetzt.

ECT: Akute Phase – Behandlung wie gewohnt. Alle Patienten unterzeichnen vor Beginn der Behandlung mit ECT eine allgemeine ECT-Einverständniserklärung, wie sie routinemäßig in der täglichen klinischen Praxis verwendet wird Daten während der Behandlung können zu Forschungszwecken genutzt werden, um die EKT-Praxis zu verbessern. Die Patienten werden zweimal pro Woche mit der standardmäßigen rechten einseitigen Elektrodenplatzierung (RUL) (d'Elia-Platzierung) behandelt, wobei entweder ein Somatics Thymatron System IV (Somatics, Lake Bluff, Illinois) oder ein MECTA spECTrum-Gerät (MECTA Corporation, Portland, Oregon) verwendet wird .) mit einer Impulsbreite von 0,5 ms (oder höher bei Bedarf). Bei der Erstbehandlung wird ein Dosistitrationsverfahren (siehe Anhang * Dosistitration) zur Bestimmung der Anfallsschwelle (ST) durchgeführt und nachfolgende Behandlungen werden mit dem Sechsfachen der ST durchgeführt. Die Stimulusdosis wird erhöht, indem zunächst die Zugdauer maximiert wird, gefolgt von einer Erhöhung der Frequenz und einer Erhöhung der Impulsbreite unter Verwendung eines konstanten Stroms (0,8 A). Die Dauer des motorischen Anfalls wird auf Sicht oder mit der Manschettenmethode beurteilt und zwei EEG-Kanäle (Frontal-Mastoid) werden aufgezeichnet. Wenn der IDS-Score bis zur 6. Behandlung einen Rückgang um < 25 % gegenüber dem Ausgangswert zeigt, wird die Stimulusdosis in der 7. Sitzung um 50 % erhöht. Wenn der IDS-C-Score bei Behandlung 9 einen Rückgang um <25 % gegenüber dem Ausgangswert zeigt, wird die Stimulusdosis erneut um 50 % erhöht oder es kann ein Wechsel zur bitemporalen ECT gewählt werden, mit empirischer Dosistitration und anschließenden Behandlungen, die zu zwei ST-Zeiten verabreicht werden (Abbildung 2).

Die EKT wurde fortgesetzt, bis die Patienten eine Remission erreichten oder ein Plateau erreichten. Die Behandlung mit ECT wird beendet, wenn der Patient nach 10 BT-ECT-Sitzungen überhaupt keine Besserung zeigt.

Anästhetika bestehen aus Propofol (1 mg/kg) oder Etomidat (0,2 mg/kg) und Succinylcholin (1,0 mg/kg), die intravenös verabreicht werden. Die EKT wurde fortgesetzt, bis die Patienten in mindestens zwei aufeinanderfolgenden Untersuchungen eine Remission erreichten oder ein Plateau der Besserung aufwiesen.

Im Rahmen der regulären Pflege werden auch die kognitiven Funktionen zu Studienbeginn und nach der Akutbehandlung beurteilt.

Nach erfolgreicher ECT (Start von PRASED) Patienten, die während der Akutbehandlung mit ECT (Behandlung wie gewohnt) eine nach einer Woche bestätigte Remission erreicht haben, sind zur Teilnahme an PRASED berechtigt. Nach der Unterzeichnung der Einverständniserklärung fahren die Patienten mit der personalisierten M-ECT gemäß dem STABLE-Algorithmus fort und werden randomisiert, ob sie Lithium erhalten oder nicht. In der Fortsetzungsphase wird die Reizdosis des akuten ECT-Verlaufs fortgeführt.

Nach 4 wöchentlichen Behandlungssitzungen wird die Häufigkeit der ECT-Sitzungen auf der Grundlage der Schwere der Symptome anhand der IDS-Scores-C des Patienten (Tabelle 1) bestimmt (Wochen 5–26). In Phase 2 der Studie (Woche 27–52) wird die Behandlung durch den behandelnden Psychiater fortgesetzt, der entscheidet, ob EKT, Lithium und Antidepressiva fortgesetzt oder abgesetzt werden sollen. Patienten besuchen die Klinik zweimal im Monat, um ihre Stimmung zu beurteilen, und in den abwechselnden Wochen werden zusätzliche telefonische IDS-C-Screenings durchgeführt. Wenn die telefonischen IDS-C-Scores basierend auf den Kriterien des STABLE-Algorithmus für ein mäßiges bis hohes Rückfallrisiko signifikant ansteigen, wird der Patient innerhalb von 48 Stunden für eine vorläufige bestätigende klinische Bewertung eingeplant. Die Behandlungsentscheidung basiert auf der klinischen Bestätigung IDS-C. Wie in der PRIDE-Studie (13) werden die Datenzentren ihre Ergebnisse in ein webbasiertes Programm eingeben, das die Ergebnisse sowohl für klinische als auch für telefonische Besuche sammelt. Den Studienkoordinatoren an den verschiedenen Studienstandorten wird eine Beschreibung der geeigneten Maßnahme übermittelt (Planung von ECT-Sitzungen, Planung eines Zwischenbesuchs in der Klinik, wenn das telefonische IDS-C deutlich erhöht ist, Planung des nächsten Telefon- oder Klinikbesuchs). Die Studie wird abgebrochen, wenn der Patient nicht mehr teilnehmen möchte oder unerwünschte Ereignisse auftreten, die Sicherheitsbedenken aufwerfen.

Lithium:

Patienten im Lithium-Arm werden außerdem mit Antidepressiva und M-ECT behandelt. Darüber hinaus wird mit der offenen Behandlung von Lithium im Allgemeinen mit 400 mg/Tag oder weniger bei älteren Patienten begonnen. Lithium wird in moderaten Dosen mit einem angestrebten Blutspiegel von 0,5–0,7 mEq/L verwendet. Am Tag vor der ECT wird die abendliche Lithiumdosis zurückgehalten. An ECT-Tagen werden die Lithiumwerte gemessen. Die Lithiumwerte werden auch in Woche 2, 3 und 4, Woche 8 und danach alle 4 Wochen gemessen. TSH und Kreatinin werden nach 4, 12 und 24 Wochen überprüft. Änderungen der Medikation werden auf der Grundlage der Blutwerte und klinischen Nebenwirkungen vorgenommen.

Der Zeitplan für die Patientenkontakte für klinische und telefonische Bewertungen ist identisch mit dem Zeitplan im Behandlungsarm ohne Lithium.

METHODEN:

Viele Tests gehören zur Standardversorgung und werden durchgeführt, sobald Sie sich für die ECT angemeldet haben. Rückblickend wird die Eignung anhand der Diagnose und des Schweregrads der Depression vor Beginn der EKT beurteilt. Die zusätzlichen Bewertungen im Lichte dieser Studie erfolgen, nachdem Patienten nach der Behandlung mit ECT eine Remission erlitten haben. Den Teilnehmern ist es selbstverständlich gestattet, einzelne oder Teile der Bewertungen zu beanstanden. Den Zeitplan des Projekts finden Sie in Abschnitt 0. Für jeden Patienten, der für eine Behandlung mit EKT vorgesehen ist, werden mehrere Standardvariablen erfasst:

• Alter
• Geschlecht
• Bildungsniveau
• Episodendauer
• Vorhandensein psychotischer Merkmale
• CORE-definierte melancholische Merkmale
• Basis-IDS-Werte
• Anzahl der vorherigen Episoden
• ECT-Angemessenheitsskala (Schweregrad, Erblichkeit, episodische Natur) (24)
• Maudsley-Staging-Methode

Behandlungsparameter Behandlungsparameter jeder Behandlung mit ECT werden registriert. In den ECT-Dateien werden Daten zur Elektrodenplatzierung, Reizdosis, Verwendung von Anästhetika, Muskelrelaxantien und Beleidigungsmerkmalen gespeichert.

Behandlungseffekt Der Schweregrad der Depression (primärer Endpunkt) wird mit dem IDS-C (Inventar der depressiven Symptomatologie – Kliniker) bei zweimal monatlichen Klinikbesuchen getestet. Die Selbsteinschätzung mit dem IDS-SR (Inventory of Depressive Symptomatology – Self-Rating) erfolgt ebenfalls einmal im Monat bei einem der Klinikbesuche.

In den Wochen dazwischen wird ein telefonisches IDS-C durchgeführt. Psychotische Symptome werden einmal im Monat bei einem Klinikbesuch anhand der Psychotic Depression Assessment Scale (PDAS) (25,26) beurteilt.

Wir können nur eine unabhängige Beurteilung der Stimmung anstreben (ohne Kenntnis des Behandlungszweigs), sind uns jedoch darüber im Klaren, dass die Verblindung nicht vollständig ist, wenn beispielsweise Lithium-Nebenwirkungen von einem Patienten während der Beurteilung der Stimmung erwähnt werden.