PRASED - Terugval voorkomen na succesvolle elektroconvulsietherapie voor depressie (PRASED)

Hoewel elektroconvulsietherapie (ECT) een zeer effectieve acute behandeling is voor (zowel unipolaire als bipolaire(1,2)) ernstige depressies, is een van de grootste uitdagingen bij de behandeling van stemmingsstoornissen het voorkomen van terugval na een succesvolle behandeling. Zonder voortzetting van de behandeling zal tot 50% van de patiënten binnen 3 maanden na de laatste behandeling een recidief krijgen en het terugvalpercentage na 6 maanden kan oplopen tot 80% (3).

Er zijn verschillende strategieën gebruikt om deze terugvalpercentages te verlagen. De meest gebruikte strategie, farmacologische behandeling met antidepressiva, verlaagt het terugvalpercentage na zes maanden met 30% (4,5).

Niettemin blijft terugvalpreventie een grote uitdaging, aangezien bijna de helft van de patiënten die antidepressiva gebruiken binnen een jaar na succesvolle ECT terugval zal optreden (6,7).

Behandeling van patiënten:

Antidepressiva:

De behandeling met antidepressiva wordt gedurende fase 1 van het onderzoek voortgezet.

ECT:

Acute fase - Behandeling-zoals-gebruikelijk Alle patiënten ondertekenen een algemene ECT-geïnformeerde toestemming, zoals routinematig gebruikt in de dagelijkse klinische praktijk, voordat de behandeling met ECT wordt gestart, waarin wordt verklaard dat zij het eens zijn met de voorgestelde behandeling en waar zij kunnen aangeven dat routinematig verzamelde gegevens tijdens behandeling kan worden gebruikt voor onderzoeksdoeleinden om de ECT-praktijk te verbeteren. Patiënten worden twee keer per week behandeld, met standaard unilaterale elektrodeplaatsing (RUL) (d'Elia-plaatsing) met behulp van een Somatics Thymatron System IV (Somatics, Lake Bluff, Illinois) of een MECTA spECTrum-apparaat (MECTA Corporation, Portland, Oregon). .) met een pulsbreedte van 0,5 ms (of hoger indien nodig). Een dosistitratieprocedure (zie bijlage * dosistitratie) om de aanvalsdrempel (ST) te bepalen wordt uitgevoerd bij de initiële behandeling en daaropvolgende behandelingen worden toegediend op zes maal de ST. De stimulatiedosis wordt verhoogd door eerst de treinduur te maximaliseren, gevolgd door een verhoging van de frequentie en een verhoging van de pulsbreedte, met behulp van een constante stroom (0,8 A). De duur van de motorische aanvallen wordt geëvalueerd op zicht of met de manchetmethode, en twee EEG-kanalen (frontale-mastoïde) worden geregistreerd.

Als de IDS-score bij behandeling 6 een afname van < 25% ten opzichte van de uitgangswaarde vertoont, wordt de stimulusdosis bij de 7e sessie met 50% verhoogd. Als de IDS-C-score bij behandeling 9 een afname van <25% ten opzichte van de uitgangswaarde vertoont, wordt de stimulusdosis opnieuw met 50% verhoogd of kan er worden gekozen voor een overstap naar bitemporale ECT, waarbij empirische dosistitratie en daaropvolgende behandelingen worden toegediend op twee maal ST . ECT werd voortgezet totdat patiënten remissie bereikten of een plateau bereikten. De behandeling met ECT wordt beëindigd als de patiënt na 10 sessies BT ECT in het geheel geen verbetering vertoont.

Anesthetische medicijnen bestaan ​​uit propofol (1 mg/kg) of etomidaat (0,2 mg/kg) en succinylcholine (1,0 mg/kg), intraveneus toegediend. ECT werd voortgezet totdat patiënten remissie bereikten of een plateau in verbetering vertoonden gedurende ten minste twee opeenvolgende evaluaties.

Als onderdeel van de reguliere zorg wordt het cognitief functioneren ook geëvalueerd bij aanvang en na het acute behandeltraject.

Na succesvolle ECT (start PRASED):

Patiënten die tijdens een acute behandeling met ECT (treatment as usual) remissie hebben bereikt, bevestigd na één week, komen in aanmerking voor deelname aan PRASED. Na het ondertekenen van de geïnformeerde toestemming gaan patiënten verder met gepersonaliseerde M-ECT volgens het STABLE-algoritme en worden ze gerandomiseerd om wel of niet lithium te ontvangen. In de vervolgfase wordt de stimulusdosis van het acute ECT-traject voortgezet.

Na vier wekelijkse behandelsessies wordt de frequentie van de ECT-sessies bepaald op basis van de ernst van de symptomen, zoals beoordeeld aan de hand van de IDS-scores-C van de patiënt (Tabel 1) (week 5-26). In fase 2 van het onderzoek (week 27-52) wordt de behandeling voortgezet door de behandelend psychiater die beslist of ECT, lithium en antidepressiva al dan niet worden voortgezet of gestopt. Patiënten bezoeken de kliniek twee keer per maand om hun stemming te evalueren. In de afwisselende weken zullen aanvullende IDS-C telefonische screenings plaatsvinden. Wanneer de telefonische IDS-C-scores significant stegen op basis van de criteria van het STABIEL-algoritme voor een matig tot hoog terugvalpotentieel, zal de patiënt binnen 48 uur worden ingepland voor een tussentijdse bevestigende klinische evaluatie. De behandelbeslissing zal gebaseerd zijn op de klinische bevestiging IDS-C.

Net als bij het PRIDE-onderzoek (13) zullen de datacentra hun resultaten invoeren in een webgebaseerd programma dat de resultaten verzamelt voor zowel klinische als telefonische bezoeken. De studiecoördinatoren op de verschillende studielocaties krijgen een beschrijving van de passende actie (ECT-sessies plannen, tussentijds kliniekbezoek plannen als telefoon IDS-C aanzienlijk wordt verhoogd, volgend telefoon- of kliniekbezoek plannen).

Het onderzoek wordt stopgezet als de patiënt niet langer wil deelnemen of als zich bijwerkingen voordoen die aanleiding geven tot bezorgdheid over de veiligheid.

Lithium:

Patiënten in de Lithium-arm zullen ook worden behandeld met antidepressiva en M-ECT. Bovendien zal bij oudere patiënten doorgaans worden gestart met open-label lithium met een dosis van 400 mg/dag, of lager. Lithium zal worden gebruikt in gematigde doses met een beoogde bloedspiegel van 0,5-0,7 mEq/l. De dag vóór ECT wordt de avonddosis lithium achterwege gelaten. Op ECT-dagen wordt het lithiumgehalte gemeten. De lithiumspiegels worden ook gemeten in week 2, 3 en 4, week 8, en daarna elke 4 weken. TSH en creatinine worden gecontroleerd op 4, 12 en 24 weken. Medicatiewijzigingen zullen worden doorgevoerd op basis van de bloedspiegels en klinische bijwerkingen.

Het schema van patiëntcontacten voor klinische en telefonische beoordelingen is identiek aan het schema in de behandelarm zonder lithium.

METHODEN Veel tests maken deel uit van de standaardzorg en worden uitgevoerd zodra u zich heeft aangemeld voor ECT. Met terugwerkende kracht zal de geschiktheid worden beoordeeld op basis van de diagnose en de ernst van de depressie vóór aanvang van de ECT. De extra beoordelingen in het licht van dit onderzoek vinden plaats nadat patiënten zijn ontslagen na behandeling met ECT.

Het is de deelnemers uiteraard toegestaan ​​bezwaar te maken tegen (een deel van) de beoordeling. Het tijdschema van het project vindt u in hoofdstuk 0. Van elke patiënt die ingepland staat voor een behandeling met ECT worden meerdere standaardvariabelen geregistreerd:

• Leeftijd
• Geslacht
• Educatief niveau
• Duur van de aflevering
• Aanwezigheid van psychotische kenmerken
• CORE-gedefinieerde melancholische kenmerken
• Basislijn IDS-waarden
• Aantal eerdere afleveringen
• ECT-geschiktheidsschaal (ernst, erfelijkheid, episodische aard) (24)
• Maudsley Staging-methode

Behandelingsparameters Van elke behandeling met ECT worden behandelingsparameters geregistreerd. Gegevens over de plaatsing van de elektroden, de stimulusdosis, het gebruik van verdovingsmiddelen, spierverslappers en beledigingskenmerken worden opgeslagen in de ECT-bestanden.

Effect van de behandeling: De ernst van de depressie (primaire uitkomst) zal worden getest met de IDS-C (Inventory of Depressive Symptomatology - Clinician) tijdens tweemaandelijkse kliniekbezoeken. Zelfbeoordeling met de IDS-SR (Inventaris van Depressieve Symptomatologie - Zelfbeoordeling) zal ook één keer per maand plaatsvinden tijdens een van de kliniekbezoeken.

In de tussenliggende weken zal er een telefonische IDS-C plaatsvinden. Psychotische symptomen zullen eenmaal per maand tijdens een kliniekbezoek worden beoordeeld met de Psychotic Depression Assessment Scale (PDAS)(25,26).

We kunnen alleen streven naar een onafhankelijke beoordeling van de stemming (zonder kennis van de behandelarm), maar realiseren ons dat de verblinding niet volledig zal zijn wanneer bijvoorbeeld een bijwerking van lithium door een patiënt wordt vermeld tijdens de evaluatie van de stemming. Andere strategieën zijn toevoeging van lithium aan onderhoudsbehandeling met antidepressiva of voortzetting van ECT na het acute beloop (M-ECT), alleen of in combinatie met antidepressiva en/of lithium. Deze strategieën verlagen het terugvalpercentage in verschillende mate. In een grote RCT verminderde lithium in combinatie met Nortriptyline het terugvalpercentage na zes maanden tot 32% (8). Een onlangs gepubliceerde audit vond ook superieure resultaten van de combinatie van een antidepressivum met lithium na zes maanden (terugvalpercentage van 16%) (9). Hoewel geadviseerd wordt om lithium in combinatie met een antidepressivum te overwegen als mogelijke voortzetting van de behandeling na ECT (10), blijft de effectiviteit ervan onvoldoende onderzocht.

M-ECT is een beloop dat begint na het einde van het acute ECT-beloop en is bedoeld om terugval van de behandelde episode en het ontstaan ​​van een nieuwe depressieve episode te voorkomen (11). Voortzetting van ECT kan worden gedaan volgens een vast schema (langzaam afbouwen van ECT volgens een vast schema) of gepersonaliseerd (flexibele ECT afhankelijk van verandering in het niveau van depressiesymptomen). In de meeste onderzoeken is gebruik gemaakt van een vast M-ECT-schema, terwijl de klinische praktijk suggereert dat een flexibel, symptoomgestuurd behandelschema effectiever zou kunnen zijn bij het voorkomen van terugval (12). Dit werd bevestigd in het onlangs gepubliceerde PRIDE-onderzoek (13). Slechts 13% van de patiënten die gepersonaliseerde ECT, een antidepressivum en lithium kregen, was na zes maanden teruggevallen. Deze studie was echter beperkt tot oudere patiënten, van wie bekend is dat ze beter reageren (14) en een beter langetermijnresultaat hebben dan niet-ouderen (15).

Ons project is bedoeld om de resultaten van de PRIDE-studie te valideren, zonder de inclusies te beperken tot oudere patiënten, aangezien ongeveer de helft van de met ECT behandelde patiënten niet-ouderen zijn en terugvalpreventie bij deze patiëntengroep minstens zo uitdagend is. Daarnaast willen we graag het aanvullende effect van lithiumtoevoeging op het voorkomen van terugval beoordelen met een flexibel, symptoomgestuurd en gepersonaliseerd ECT-algoritme. Na succesvolle korte puls-ECT worden patiënten gerandomiseerd om ofwel gepersonaliseerde M-ECT te ontvangen in combinatie met hun lopende (antidepressiva) medicatie en lithium, ofwel gepersonaliseerde M-ECT in combinatie met hun lopende (antidepressiva) medicatie zonder lithium. Er zal een vervolgperiode van één jaar zijn.

Dit project stelt ons in staat de effectiviteit van gepersonaliseerde M-ECT te valideren en de effectiviteit van lithium te beoordelen als onderdeel van een terugvalpreventiestrategie na ECT. Het verbeteren van terugvalpreventie is 'het meest prangende vraagstuk in het veld' (7), met een meerwaarde voor de groep patiënten met een depressie die met ECT werd behandeld. Omdat dit nog maar nauwelijks is onderzocht, heeft de arts geen duidelijk advies over de beste behandelstrategie na succesvolle ECT. Hoewel ons hoofddoel een positieve medische impact is, heeft het terugdringen van het terugvalpercentage uiteindelijk ook een sociaal-economische invloed doordat het de gezondheidszorgkosten verlaagt.

Zoals eerder vermeld is een van de grootste uitdagingen bij de behandeling van stemmingsstoornissen met ECT het voorkomen van terugval na een succesvol acuut beloop. Hoewel in verschillende onderzoeken strategieën voor terugvalpreventie zijn onderzocht, bieden de huidige richtlijnen artsen slechts een beperkte hoeveelheid informatie over de beste vorm van voortzetting van de behandeling. Het achterwege laten van de voortzetting van de therapie resulteert in terugvalpercentages tot 80% binnen 6 maanden na de laatste behandeling (3-5). Jelovac et al. concluderen dat het risico op terugval in het jaar na ECT substantieel is, waarbij de eerste periode van zes maanden het grootste risico op terugval omvat (3).

De nu meest voorgeschreven vorm van voortzettingsbehandeling zijn antidepressiva, waardoor het terugvalpercentage na zes maanden met 30% wordt verlaagd (4,5). 50% van de patiënten zal echter binnen een jaar terugvallen, het merendeel in de eerste zes maanden (37%). De grootste bewijsbasis voor de werkzaamheid bij de preventie van terugval na ECT bestaat voor de tricyclische antidepressiva. Andere gebruikte strategieën zijn toevoeging van lithium aan onderhoudsbehandeling met antidepressiva of voortzetting van ECT na het acute beloop (M-ECT), alleen of in combinatie met antidepressiva en/of lithium. Deze strategieën verlagen het terugvalpercentage in verschillende mate.

Met betrekking tot ECT blijven richtlijnen over voortzetting van de therapie schaars, terwijl met betrekking tot antidepressiva alle richtlijnen een voortzettingsregime aanbevelen gedurende één jaar of langer nadat remissie is bereikt. Dit impliceert dat ECT vaak wordt gestopt wanneer remissie is bereikt, in plaats van door te gaan met een lagere frequentie. Gezien de beperkte effectiviteit van de huidige voortzettingsbehandelingsprotocollen zijn onderzoekers op zoek gegaan naar alternatieven, waarbij de volgende strategieën het meest veelbelovend zijn: Lithium Het eerste veelbelovende alternatief is de combinatie van lithium met een bepaalde voortzettingsbehandeling (ECT of antidepressiva) na een acuut ECT-beloop. In een grote RCT verminderde lithium in combinatie met nortriptyline het terugvalpercentage na zes maanden tot 32% (8). Een onlangs gepubliceerde audit vond ook superieure resultaten van de combinatie van een antidepressivum met lithium na zes maanden (terugvalpercentage van 16%) (9).

Andere onderzoeken laten veelbelovende resultaten zien, maar zijn niet zo hoopvol als de eerder genoemde onderzoeken. In een in de VS uitgevoerd onderzoek werden twee onderhoudsbehandelingsschema’s met elkaar vergeleken: monotherapie met tricyclische antidepressiva (TCA) aan de ene kant en combinatietherapie met TCA-lithium aan de andere kant (16). Patiënten werden willekeurig toegewezen aan een voortzettingsbehandeling gedurende 24 weken met placebo (n = 29), nortriptyline (n = 27) of de combinatie van nortriptyline en lithium (n = 28). Uit het onderzoek blijkt dat zonder actieve behandeling vrijwel alle patiënten in remissie binnen zes maanden na het stoppen met ECT terugvallen (84%). Monotherapie met nortriptyline heeft een beperkte werkzaamheid (60% terugvalpercentage). De combinatie van nortriptyline en lithium is effectiever (39% terugval), maar het terugvalpercentage is nog steeds hoog, vooral tijdens de eerste maand van voortzetting van de behandeling. Een vrij grote studie (N=122) van Prudic e.a. (17) vergeleken onderhoudsfarmacotherapie van twee combinatieschema's: nortriptyline-lithium en venlafaxine-lithium. Er werd geen verschil in terugvalpercentage (beide hadden een terugvalpercentage van 50%) of nadelige effecten waargenomen tussen de behandelschema’s.

Alle literatuur over lithium als profylactisch middel tegen depressieve terugval na ECT is onlangs beoordeeld (10). Rasmussen e.a. concludeerde dat er sterk bewijs is dat lithium terugval kan helpen voorkomen in de eerste zes maanden na succesvolle ECT. Er zijn echter verschillende onbeantwoorde vragen over het gebruik ervan na ECT, zoals de optimale duur van het gebruik en de gelijktijdige keuze voor antidepressiva.

M-ECT is een beloop dat begint na het einde van het acute ECT-beloop en is bedoeld om terugval van de behandelde episode en het ontstaan ​​van een nieuwe depressieve episode te voorkomen (11). Voortzetting van ECT kan plaatsvinden volgens een vast schema (geleidelijke afbouw van ECT volgens een vast schema) of gepersonaliseerd (flexibele ECT afhankelijk van verandering in depressiesymptomen) en begint zijn weg te vinden in de dagelijkse klinische praktijk.

Binnen deze context werd in een Zweeds onderzoek de farmacologische voortzettingsbehandeling vergeleken met een combinatie van farmacotherapie en M-ECT (N=56) (18). Bovendien kregen alle patiënten een augmentatie met lithium aangeboden. De post-ECT-terugvalpercentages waren substantieel in beide behandelingsgroepen, met een statistisch significant voordeel, d.w.z. lagere terugvalpercentages, voor de combinatie van farmacotherapie en voortzetting van ECT. Bovendien vertoonden patiënten die lithium gebruikten significant lagere terugvalpercentages dan de niet-lithiumgroep.

M-ECT (10 behandelingen) werd ook rechtstreeks vergeleken met de werkzaamheid van lithium plus nortriptyline (6 maanden) (8) door het CORE Consortium for Research in Electroconvulsive Therapy. Ze concludeerden dat beide behandelstrategieën even effectief en superieur waren aan een historische placebocontrolegroep, maar dat beide een beperkte werkzaamheid hadden, waarbij meer dan de helft van de patiënten een terugval van de ziekte ervoer of uit het onderzoek stopte (M-ECT-groep: 37% terugval, 17% uitval, lithium + nortriptyline 32% terugval, 22% uitval). De auteurs concludeerden dat er effectievere methoden nodig zijn om terugval te voorkomen.

In de meeste onderzoeken is gebruik gemaakt van een vast M-ECT-schema, terwijl de klinische praktijk suggereert dat een flexibel, symptoomgestuurd behandelschema effectiever zou kunnen zijn bij het voorkomen van terugval (12). Om het terugvalpercentage te verbeteren, heeft Odeberg e.a. (19) introduceerde individueel afbouwbare M-ECT met gelijktijdige medicatie na een acute ECT-kuur. De gemiddelde duur van de voortgezette ECT tijdens de follow-up was 1 jaar, maar bij de meeste patiënten (63%) was de ECT na het acute beloop beëindigd. Bij 49% van de patiënten waren er aanpassingen tussen ECT-sessies doorgevoerd vanwege vroege tekenen van terugval. Twee weken was het meest voorkomende interval tussen sessies voor patiënten met aanhoudende ECT. De behoefte aan ziekenhuiszorg 3 jaar voor en na het starten van onderhouds-ECT + medicatie werd geëvalueerd. Het aantal in het ziekenhuis opgenomen patiënten, het aantal opnames en het totale aantal dagen in het ziekenhuis waren allemaal aanzienlijk verminderd.

Ziekenhuisdagen werden met 76% verminderd. Deze studie presenteert het bewijs dat eerdere bevindingen ondersteunt dat individueel afbouwbare ECT in combinatie met medicatie de initiële respons op ECT kan behouden en kan dienen als brug naar terugvalpreventie op de lange termijn.

Omdat er geen duidelijk aanpassingsschema was in het onderzoek van Odeberg e.a., is het moeilijk om hun resultaten te bevestigen. Lisanby e.a. (12) stelde symptoom-getitreerde, op algoritmen gebaseerde longitudinale ECT (STABLE) voor als een nieuwe patiëntgerichte benadering om het ECT-schema te personaliseren. In STABLE past het ECT-schema zich aan symptoomfluctuaties aan om overbehandeling te voorkomen van degenen die het niet nodig hebben, en om de respons te herwinnen bij degenen die anders mogelijk zouden zijn teruggevallen met een rigide doseringsschema. Het heeft een aantal jaren geduurd om dit algoritme in een RCT te testen, maar resultaten van behandeling volgens het STABLE-algoritme bij een oudere populatie zijn een paar maanden geleden gepubliceerd in de PRIDE-studie (13). Het algoritme bleek zeer effectief: slechts 13% van de terugval in de gepersonaliseerde groep met ECT plus medicatie (Venlafaxine + Lithium) na zes maanden. De groep die werd behandeld met (dezelfde) medicijnen, e.a. Venlafaxine + Lithium had een terugval van 20% na zes maanden. Deze studie was echter beperkt tot oudere patiënten, van wie bekend is dat ze beter reageren (14) en een beter langetermijnresultaat hebben dan niet-ouderen (15). Een ander verschil met de ECT-praktijk in België is dat in het Amerikaanse onderzoek gebruik werd gemaakt van ultrakorte puls-ECT. Dit is een behandelmethode die goed wordt verdragen, maar niet zo effectief (20) als kortepuls-ECT die wordt gebruikt voor onze acute en vervolgbehandelingsschema's. Daarnaast werden ze behandeld met venlafaxine en niet met een TCA. Er kan echter worden geconcludeerd dat aanvullende ECT na remissie (alleen indien nodig) bij de meeste patiënten gunstig was voor het in stand houden van de stemmingsverbetering. Literatuur over M-ECT is een paar jaar geleden ook besproken (21). De conclusie was dat onderhouds-ECT effectief was voor het voorkomen van een terugval van een ernstige depressie en dat de werkzaamheid toenam in combinatie met antidepressiva en met flexibele behandelintervallen, als reactie op vroege tekenen van een recidief.

Concluderend is er een substantiële hoeveelheid bewijs voor een rol van antidepressiva bij terugvalpreventie na een ECT-kuur. Tricyclische antidepressiva en venlafaxine lijken veelbelovende antidepressiva en kunnen bijdragen aan het in stand houden van remissie na succesvolle ECT. Omdat dit vaak niet voldoende is om remissie te behouden of herhaling van een nieuwe depressieve episode te voorkomen, kan een symptoomgestuurde vorm van voortzetting van ECT en toevoeging van lithium aan de behandeling worden overwogen als potentiële strategieën om de behandeling na succesvolle ECT te verbeteren. Bevestiging van hun potentieel in een depressieve steekproef van alle leeftijden is nog nooit gedaan en zou waardevol zijn.

Hoewel elektroconvulsietherapie (ECT) een zeer effectieve acute behandeling voor depressie is, is een van de grootste uitdagingen bij de behandeling van stemmingsstoornissen het voorkomen van terugval na een succesvolle behandeling. Er zijn verschillende strategieën gebruikt om het terugvalpercentage terug te dringen, maar de meeste lijken relatief onsuccesvol. We hebben de twee strategieën geselecteerd die volgens ons het minst onderzocht en het meest veelbelovend zijn op het gebied van terugvalpreventie. Er werd een RCT ontworpen om het potentieel ervan te bepalen om terugval na succesvolle ECT te verminderen.

Studieontwerp:

Alle patiënten die goed reageren op een behandeling met ECT voor unipolaire depressie in een van de vier behandelcentra, worden gescreend op geschiktheid voor het onderzoek. Patiënten die na deze ECT-cursus het remissiecriterium (streng (IDS-C ≤ 12) of liberaal (IDS-C ≤ 17) op twee opeenvolgende metingen) hebben bereikt, worden geacht in aanmerking te komen voor deelname aan deze RCT. Retrospectief worden de depressiekenmerken vóór de behandeling geëvalueerd omdat de aanwezigheid van een unipolaire depressieve stoornis (MINI International Neuropsychiatric Interview) van ten minste matige ernst (IDS ≥ 29) bij aanvang noodzakelijk is voor opname in het onderzoek. Bovendien moeten ze worden behandeld met tricyclische antidepressiva of venlafaxine. Wanneer patiënten hun schriftelijke geïnformeerde toestemming voor het onderzoek geven, begint fase 1: open-label antidepressiva worden voortgezet en gepersonaliseerde ECT (zie figuur 1) wordt gedurende de komende zes maanden gegeven. Patiënten zullen worden gerandomiseerd naar toevoeging van lithium of geen lithium. Gepersonaliseerde ECT in de onderhoudsfase van de behandeling wordt gegeven volgens het zogenaamde STABLE-algoritme (Symptom-Titrated Algorithm-Based Longitudinal ECT, (Tabel 1) dat vertaald is naar een versie die gebruikt kan worden bij de Inventarisatie van Depressieve Symptomen (IDS), de ernstschaal van depressie die we in ons onderzoek gebruiken in plaats van de HDRS24 waarop het STABLE-algoritme oorspronkelijk was gebaseerd. Scores werden omgezet in de IDS-equivalenten van de HDRS24-scores (22,23).

Na zes maanden eindigt fase 1 en gaan patiënten naar fase 2 van het onderzoek. In deze fase hebben we geen controle meer over de behandeling. De zorg wordt overgedragen aan de behandelend psychiater. In overleg met de patiënt kan de behandeling met lithium worden voortgezet en bestaat de mogelijkheid om M-ECT voort te zetten wanneer dit voor de patiënt gunstig lijkt. In fase 2 worden de stemming en (verandering in) de behandeling van de voorgaande drie maanden 9 en 12 maanden na randomisatie beoordeeld. Het ontwerp van de PRIDE-studie (13) werd gebruikt als inspiratiebron voor ons protocol, hoewel de behandelingsarmen die we vergelijken enigszins verschillen. Aanpassingen werden gemaakt volgens de Europese ECT-praktijken en haalbaarheid in onze centra.

Onderzoekspopulatie: strategie voor het werven van patiënten Voordat de behandeling met ECT wordt gestart, zullen patiënten voor wie een ECT-kuur geïndiceerd is, routinematig een diagnostisch onderzoek ondergaan. Als onderdeel van dit diagnostisch onderzoek wordt een MINI-diagnostisch interview afgenomen en wanneer door dit interview een unipolaire depressiediagnose wordt bevestigd, komen patiënten in aanmerking voor het PRASED-onderzoek. Na een acute ECT-kuur met antidepressiva (TCA gedoseerd op basis van de beoogde plasmaspiegel of venlafaxine (doeldosis van ≥ 225 mg/dag)) zullen patiënten worden gescreend op geschiktheid, afhankelijk van het feit of ze al dan niet remissie bereikten na behandeling met ECT. Het onderzoeksteam krijgt bericht wanneer de laatste behandelingen van het acute beloop gepland zijn. In de laatste week van de acute behandeling wordt de stemming geëvalueerd en wanneer remissie wordt bevestigd, worden patiënten geïnformeerd over het PRASED-onderzoek. Wanneer de remissie een week later wordt bevestigd, zal geïnformeerde toestemming voor het PRASED-onderzoek worden gevraagd.

Voor de power-analyse hebben we gekeken naar de terugvalpercentages in twee onderzoeken. De eerste vergeleek de onderhoudsbehandeling met antidepressiva met een TCA met TCA+lithium (16) - met respectievelijk 60% en 39% terugval na 24 weken. De tweede was de PRIDE-studie (13), waarin antidepressiva+lithium werden vergeleken met antidepressiva+lithium en de gepersonaliseerde M-ECT volgens het STABLE-algoritme. Het terugvalpercentage in deze studie was opmerkelijk lager (20 versus 13%), mogelijk vanwege het feit dat de behandelde patiënten ouderen waren en dat M-ECT aanvullend werd gebruikt in de groep met het laagste terugvalpercentage. Op basis van ons onderzoeksontwerp en de beoogde onderzoekspopulatie (niet alleen ouderen) verwachten we dat de terugvalpercentages ergens tussen die van de twee onderzoeken in zullen liggen.

Omdat we een verschil in terugvalpercentages van 15% tussen de groepen als klinisch relevant beschouwen, werd onze powerberekening uitgevoerd met behulp van terugvalpercentages van 15% in de ene behandelarm en 30% in de andere. We hebben een vermogensberekening gedaan met een α van 0,05 en een standaardvermogenswaarde van 0,8. Met een steekproefratio van 1 (hetzelfde aantal patiënten in de twee groepen), zouden we in elke groep een steekproefomvang van 95 nodig hebben voor onze primaire uitkomstmaat. Dat maakt een totaal van 190 patiënten. Vanwege de intensiteit van het onderzoeksprotocol (wekelijkse evaluatie van de stemming) hebben we enige uitval en streven we naar inclusie van 240 patiënten bij randomisatie, zodat bij een uitval van 20% voldoende patiënten overblijven om betekenisvolle statistische analyses uit te voeren aan het begin van fase 2 ( na 6 maanden) van het onderzoek. Gezien de omvang van de ECT-eenheden verwachten we 88 patiënten in Leuven, 64 in Duffel, 64 in Brugge en 24 in Rotterdam te randomiseren.

Behandeling van patiënten:

Antidepressiva Patiënten komen in aanmerking voor deelname aan het onderzoek als ze bij aanvang van het onderzoek worden behandeld met ofwel een adequaat gedoseerde TCA (met therapeutische bloedspiegels) of venlafaxine (streefdosis van ≥ 225 mg/dag). De behandeling met antidepressiva wordt gedurende fase 1 van het studieonderzoek voortgezet.

ECT: Acute fase - Treatment-as-usual Alle patiënten ondertekenen een algemene ECT geïnformeerde toestemming, zoals routinematig gebruikt in de dagelijkse klinische praktijk, voordat de behandeling met ECT wordt gestart, waarin zij verklaren dat zij het eens zijn met de voorgestelde behandeling en waar zij kunnen aangeven dat routinematig verzamelde gegevens tijdens de behandeling kunnen worden gebruikt voor onderzoeksdoeleinden om de ECT-praktijk te verbeteren. Patiënten worden twee keer per week behandeld, met standaard unilaterale elektrodeplaatsing (RUL) (d'Elia-plaatsing) met behulp van een Somatics Thymatron System IV (Somatics, Lake Bluff, Illinois) of een MECTA spECTrum-apparaat (MECTA Corporation, Portland, Oregon). .) met een pulsbreedte van 0,5 ms (of hoger indien nodig). Een dosistitratieprocedure (zie bijlage * dosistitratie) om de aanvalsdrempel (ST) te bepalen wordt uitgevoerd bij de initiële behandeling en daaropvolgende behandelingen worden toegediend op zes maal de ST. De stimulatiedosis wordt verhoogd door eerst de treinduur te maximaliseren, gevolgd door een verhoging van de frequentie en een verhoging van de pulsbreedte, met behulp van een constante stroom (0,8 A). De duur van de motorische aanvallen wordt geëvalueerd op zicht of met de manchetmethode, en twee EEG-kanalen (frontale-mastoïde) worden geregistreerd. Als de IDS-score bij behandeling 6 een afname van < 25% ten opzichte van de uitgangswaarde vertoont, wordt de stimulusdosis bij de 7e sessie met 50% verhoogd. Als de IDS-C-score bij behandeling 9 een afname van <25% ten opzichte van de uitgangswaarde vertoont, wordt de stimulusdosis opnieuw met 50% verhoogd of kan er worden gekozen voor een overstap naar bitemporale ECT, waarbij empirische dosistitratie en daaropvolgende behandelingen worden toegediend op twee maal ST (Figuur 2).

ECT werd voortgezet totdat patiënten remissie bereikten of een plateau bereikten. De behandeling met ECT wordt beëindigd als de patiënt na 10 sessies BT ECT in het geheel geen verbetering vertoont.

Anesthetische medicijnen bestaan ​​uit propofol (1 mg/kg) of etomidaat (0,2 mg/kg) en succinylcholine (1,0 mg/kg), intraveneus toegediend. ECT werd voortgezet totdat patiënten remissie bereikten of een plateau in verbetering vertoonden gedurende ten minste twee opeenvolgende evaluaties.

Als onderdeel van de reguliere zorg wordt het cognitief functioneren ook geëvalueerd bij aanvang en na het acute behandeltraject.

Na succesvolle ECT (start PRASED) Patiënten die remissie hebben bereikt, bevestigd na één week, tijdens een acute behandeling met ECT (behandeling zoals gebruikelijk), komen in aanmerking voor deelname aan PRASED. Na het ondertekenen van de geïnformeerde toestemming gaan patiënten verder met gepersonaliseerde M-ECT volgens het STABLE-algoritme en worden ze gerandomiseerd om wel of niet lithium te ontvangen. In de vervolgfase wordt de stimulusdosis van het acute ECT-traject voortgezet.

Na vier wekelijkse behandelsessies wordt de frequentie van de ECT-sessies bepaald op basis van de ernst van de symptomen, zoals beoordeeld aan de hand van de IDS-scores-C van de patiënt (Tabel 1) (week 5-26). In fase 2 van het onderzoek (week 27-52) wordt de behandeling voortgezet door de behandelend psychiater die beslist of ECT, lithium en antidepressiva al dan niet worden voortgezet of gestopt. Patiënten bezoeken de kliniek twee keer per maand om hun stemming te evalueren. In de afwisselende weken zullen aanvullende IDS-C telefonische screenings plaatsvinden. Wanneer de telefonische IDS-C-scores significant stegen op basis van de criteria van het STABIEL-algoritme voor een matig tot hoog terugvalpotentieel, zal de patiënt binnen 48 uur worden ingepland voor een tussentijdse bevestigende klinische evaluatie. De behandelbeslissing zal gebaseerd zijn op de klinische bevestiging IDS-C. Net als bij het PRIDE-onderzoek (13) zullen de datacentra hun resultaten invoeren in een webgebaseerd programma dat de resultaten verzamelt voor zowel klinische als telefonische bezoeken. De studiecoördinatoren op de verschillende studielocaties krijgen een beschrijving van de passende actie (ECT-sessies plannen, tussentijds kliniekbezoek plannen als telefoon IDS-C aanzienlijk wordt verhoogd, volgend telefoon- of kliniekbezoek plannen). Het onderzoek wordt stopgezet als de patiënt niet langer wil deelnemen of als zich bijwerkingen voordoen die aanleiding geven tot bezorgdheid over de veiligheid.

Lithium:

Patiënten in de Lithium-arm zullen ook worden behandeld met antidepressiva en M-ECT. Bovendien zal bij oudere patiënten doorgaans worden gestart met open-label lithium met een dosis van 400 mg/dag, of lager. Lithium zal worden gebruikt in gematigde doses met een beoogde bloedspiegel van 0,5-0,7 mEq/l. De dag vóór ECT wordt de avonddosis lithium achterwege gelaten. Op ECT-dagen wordt het lithiumgehalte gemeten. De lithiumspiegels worden ook gemeten in week 2, 3 en 4, week 8, en daarna elke 4 weken. TSH en creatinine worden gecontroleerd op 4, 12 en 24 weken. Medicatiewijzigingen zullen worden doorgevoerd op basis van de bloedspiegels en klinische bijwerkingen.

Het schema van patiëntcontacten voor klinische en telefonische beoordelingen is identiek aan het schema in de behandelarm zonder lithium.

METHODEN:

Veel testen maken deel uit van de standaardzorg en worden gedaan zodra u zich heeft aangemeld voor ECT. Met terugwerkende kracht zal de geschiktheid worden beoordeeld op basis van de diagnose en de ernst van de depressie vóór aanvang van de ECT. De extra beoordelingen in het licht van dit onderzoek vinden plaats nadat patiënten zijn ontslagen na behandeling met ECT. Het is de deelnemers uiteraard toegestaan ​​bezwaar te maken tegen (een deel van) de beoordeling. Het tijdschema van het project vindt u in hoofdstuk 0. Van elke patiënt die ingepland staat voor een behandeling met ECT worden meerdere standaardvariabelen geregistreerd:

• Leeftijd
• Geslacht
• Educatief niveau
• Duur van de aflevering
• Aanwezigheid van psychotische kenmerken
• CORE-gedefinieerde melancholische kenmerken
• Basislijn IDS-waarden
• Aantal eerdere afleveringen
• ECT-geschiktheidsschaal (ernst, erfelijkheid, episodische aard) (24)
• Maudsley Staging-methode

Behandelingsparameters Van elke behandeling met ECT worden behandelingsparameters geregistreerd. Gegevens over de plaatsing van de elektroden, de stimulusdosis, het gebruik van verdovingsmiddelen, spierverslappers en beledigingskenmerken worden opgeslagen in de ECT-bestanden.

Effect van de behandeling De ernst van de depressie (primaire uitkomst) zal worden getest met de IDS-C (Inventory of Depressive Symptomatology - Clinician) tijdens tweemaandelijkse kliniekbezoeken. Zelfbeoordeling met de IDS-SR (Inventaris van Depressieve Symptomatologie - Zelfbeoordeling) zal ook één keer per maand plaatsvinden tijdens een van de kliniekbezoeken.

In de tussenliggende weken zal er een telefonische IDS-C plaatsvinden. Psychotische symptomen zullen eenmaal per maand tijdens een kliniekbezoek worden beoordeeld met de Psychotic Depression Assessment Scale (PDAS)(25,26).

We kunnen alleen streven naar een onafhankelijke beoordeling van de stemming (zonder kennis van de behandelarm), maar realiseren ons dat de verblinding niet volledig zal zijn wanneer bijvoorbeeld een bijwerking van lithium door een patiënt wordt vermeld tijdens de evaluatie van de stemming.