PRASED – Zapobieganie nawrotom depresji po skutecznej terapii elektrowstrząsowej (PRASED)

Chociaż terapia elektrowstrząsami (ECT) jest bardzo skuteczną doraźną metodą leczenia dużej depresji (jednobiegunowej i dwubiegunowej(1,2)), jednym z głównych wyzwań w leczeniu zaburzeń nastroju jest zapobieganie nawrotom po skutecznym leczeniu. W przypadku braku kontynuacji leczenia aż u 50% pacjentów nastąpi nawrót w ciągu 3 miesięcy od ostatniego leczenia, a po 6 miesiącach odsetek nawrotów sięga 80% (3).

Aby zmniejszyć częstość nawrotów, zastosowano kilka strategii. Najczęściej stosowana strategia, czyli leczenie farmakologiczne lekami przeciwdepresyjnymi, zmniejsza ryzyko nawrotów choroby w ciągu 6 miesięcy o 30% (4,5).

Niemniej jednak, ponieważ u prawie połowy pacjentów przyjmujących leki przeciwdepresyjne w ciągu roku po skutecznej EW nastąpi nawrót choroby, głównym wyzwaniem pozostaje zapobieganie nawrotom choroby (6,7).

Leczenie pacjentów:

Leki przeciwdepresyjne:

Leczenie przeciwdepresyjne kontynuuje się przez całą fazę 1 badania.

ECT:

Faza ostra – leczenie jak zwykle Wszyscy pacjenci podpisują ogólną świadomą zgodę na wykonanie EW, rutynowo stosowaną w codziennej praktyce klinicznej, przed rozpoczęciem leczenia za pomocą EW, stwierdzając, że zgadzają się z sugerowanym leczeniem i gdzie mogą wskazać, że rutynowo zbierane dane podczas leczenie można wykorzystać do celów badawczych w celu ulepszenia praktyki EW. Pacjenci są leczeni dwa razy w tygodniu, stosując standardowe jednostronne umieszczenie prawej elektrody (RUL) (umieszczenie d'Elia) przy użyciu albo Somatics Thymatron System IV (Somatics, Lake Bluff, Illinois), albo urządzenia MECTA spECTrum (MECTA Corporation, Portland, Ore .) o szerokości impulsu 0,5 ms (lub większej w razie potrzeby). Procedurę miareczkowania dawki (patrz załącznik * miareczkowanie dawki) w celu określenia progu drgawkowego (ST) przeprowadza się podczas leczenia początkowego, a kolejne terapie podaje się z sześciokrotnością ST. Dawkę bodźca zwiększa się maksymalizując w pierwszej kolejności czas trwania pociągu, następnie zwiększając częstotliwość i zwiększając szerokość impulsu, stosując prąd stały (0,8 A). Czas trwania napadu ruchowego ocenia się wzrokowo lub metodą mankietu i rejestruje się dwa kanały EEG (przednio-sutkowy).

Jeżeli wynik IDS wykaże spadek < 25% w stosunku do wartości wyjściowych po 6. terapii, dawka bodźca zostanie zwiększona o 50% podczas 7. sesji. Jeżeli wynik IDS-C wykazał spadek o <25% w porównaniu z wartością wyjściową po leczeniu 9, dawka bodźca zostanie ponownie zwiększona o 50% lub można wybrać przejście na EW dwuskroniową, z empirycznym dostosowaniem dawki i kolejnymi terapiami podawanymi z dwukrotnością ST . EW kontynuowano do czasu uzyskania przez pacjentów remisji lub plateau. Leczenie za pomocą EW kończy się, gdy po 10 sesjach BT ECT pacjenci nie wykazują żadnej poprawy.

Leki znieczulające obejmują propofol (1 mg/kg) lub etomidat (0,2 mg/kg) i sukcynylocholinę (1,0 mg/kg) podawane dożylnie. EW kontynuowano do czasu, aż pacjenci osiągnęli remisję lub zaobserwowano plateau poprawy w ciągu co najmniej dwóch kolejnych ocen.

W ramach lub regularnej opieki ocenia się także funkcjonowanie poznawcze na początku leczenia i po jego zakończeniu.

Po udanej ECT (rozpocznij PRASED):

Do udziału w PRASED kwalifikują się pacjenci, którzy uzyskali remisję, potwierdzoną po tygodniu, w trakcie ostrego leczenia EW (leczenie jak zwykle). Po podpisaniu świadomej zgody pacjenci kontynuują spersonalizowane M-ECT zgodnie z algorytmem STABLE i są losowo przydzielani do grupy otrzymującej lit lub nie. Dawkę bodźcową ostrego przebiegu EW kontynuuje się w fazie kontynuacji.

Po 4 cotygodniowych sesjach terapeutycznych częstotliwość sesji EW określa się na podstawie nasilenia objawów ocenianych na podstawie skali IDS-C pacjenta (Tabela 1) (tygodnie 5-26). W fazie 2 badania (tygodnie 27–52) leczenie jest kontynuowane przez prowadzącego psychiatrę, który decyduje, czy należy kontynuować, czy też zakończyć terapię EW, lit i leki przeciwdepresyjne. Pacjenci odwiedzają klinikę dwa razy w miesiącu w celu oceny nastroju, a dodatkowe badania telefoniczne IDS-C będą przeprowadzane naprzemiennie. W przypadku znacznego wzrostu telefonicznego wyniku IDS-C w oparciu o kryteria algorytmu STABLE dla umiarkowanego do wysokiego potencjału nawrotu, pacjent zostanie skierowany na tymczasową potwierdzającą ocenę kliniczną w ciągu 48 godzin. Decyzja o leczeniu zostanie podjęta na podstawie potwierdzenia klinicznego IDS-C.

Podobnie jak w badaniu PRIDE (13) centra danych będą wprowadzać swoje wyniki do programu internetowego, który gromadzi wyniki zarówno wizyt klinicznych, jak i telefonicznych. Koordynatorzy badania w różnych ośrodkach otrzymają opis odpowiednich działań (zaplanuj sesje EW, zaplanuj tymczasową wizytę w klinice, jeśli liczba połączeń telefonicznych IDS-C zostanie znacznie zwiększona, zaplanuj następną wizytę telefoniczną lub wizytę w klinice).

Badanie zostanie przerwane, jeśli pacjent nie będzie już chciał w nim uczestniczyć lub w przypadku wystąpienia zdarzeń niepożądanych budzących obawy dotyczące bezpieczeństwa.

Lit:

Pacjenci z ramienia litowego będą również leczeni lekami przeciwdepresyjnymi i M-ECT. Ponadto podawanie litu na zasadzie otwartej próby zazwyczaj rozpoczyna się od dawki 400 mg/dobę lub mniejszej u starszych pacjentów. Lit będzie stosowany w umiarkowanych dawkach przy docelowym poziomie we krwi 0,5-0,7 mEq/L. Dzień przed EW należy wstrzymać wieczorną dawkę litu. W dniach ECT będzie mierzony poziom litu. Poziom litu będzie również oznaczany w 2., 3. i 4. tygodniu 8., a następnie co 4 tygodnie. TSH i kreatynina zostaną sprawdzone po 4, 12 i 24 tygodniach. Zmiany w leczeniu zostaną wprowadzone na podstawie stężenia leku we krwi i klinicznych skutków ubocznych.

Harmonogram kontaktów z pacjentami w celu oceny klinicznej i telefonicznej jest identyczny jak harmonogram w ramieniu leczenia bez litu.

METODY Wiele badań stanowi część standardowej opieki i zostanie wykonanych po zapisaniu się na leczenie EW. Retrospektywnie zostanie oceniona kwalifikowalność na podstawie diagnozy i nasilenia depresji przed rozpoczęciem EW. Dodatkowe oceny w świetle tego badania dotyczą sytuacji, w których pacjenci uzyskali remisję po leczeniu EW.

Uczestnicy mogą oczywiście sprzeciwić się dowolnej części ocen. Harmonogram projektu znajduje się w rozdziale 0. Dla każdego pacjenta zakwalifikowanego do leczenia EW rejestrowanych jest kilka standardowych zmiennych:

• Wiek
• Płeć
• Poziom edukacyjny
• Czas trwania odcinka
• Obecność cech psychotycznych
• Cechy melancholijne zdefiniowane przez CORE
• Podstawowe wartości IDS
• Liczba poprzednich odcinków
• Skala adekwatności ECT (dotkliwość, odziedziczalność, charakter epizodyczny) (24)
• Metoda inscenizacji Maudsleya

Parametry leczenia Parametry leczenia każdego zabiegu EW są rejestrowane. Dane dotyczące umiejscowienia elektrod, dawki bodźca, zastosowania środka znieczulającego, środka zwiotczającego mięśnie i charakterystyki urazu są przechowywane w plikach ECT.

Efekt leczenia: Nasilenie depresji (główny wynik) będzie sprawdzane za pomocą IDS-C (Inwentarz Symptomatologii Depresyjnej – Lekarz) podczas wizyt w klinice dwa razy w miesiącu. Samoocena za pomocą IDS-SR (Inwentarz Symptomatologii Depresyjnej – Samoocena) będzie również dokonywana raz w miesiącu podczas jednej z wizyt w klinice.

W tygodniach pomiędzy nimi zostanie przeprowadzona telefoniczna kontrola IDS-C. Objawy psychotyczne będą oceniane za pomocą Skali Oceny Depresji Psychotycznej (PDAS)(25,26) raz w miesiącu podczas wizyty w klinice.

Możemy jedynie dążyć do niezależnej oceny nastroju (bez wiedzy o grupie leczonej), ale zdawać sobie sprawę, że zaślepienie nie będzie całkowite, jeśli pacjent podczas oceny nastroju wspomni o efektach ubocznych związanych z litem. Inne strategie obejmują dodanie litu do podtrzymującego leczenia przeciwdepresyjnego lub kontynuację EW po ostrym przebiegu (M-ECT), samodzielnie lub w skojarzeniu z lekami przeciwdepresyjnymi i/lub litem. Strategie te zmniejszają w różnym stopniu odsetek nawrotów. W dużym badaniu RCT lit w połączeniu z Nortryptyliną zmniejszył odsetek nawrotów w ciągu 6 miesięcy do 32% (8). Niedawno opublikowany audyt również wykazał lepsze wyniki skojarzenia leku przeciwdepresyjnego z litem po sześciu miesiącach (wskaźnik nawrotów 16%) (9). Chociaż zaleca się rozważenie litu w połączeniu z lekiem przeciwdepresyjnym jako możliwą kontynuację leczenia po EW (10), jego skuteczność pozostaje niedostatecznie zbadana.

M-ECT to kurs rozpoczynający się po zakończeniu ostrego cyklu EW i mający na celu zapobieganie nawrotowi leczonego epizodu lub pojawieniu się nowego epizodu depresyjnego (11). Kontynuacja EW może odbywać się według ustalonego harmonogramu (powolne zmniejszanie się EW według ustalonego harmonogramu) lub spersonalizowanego (elastyczna EW w zależności od zmiany nasilenia objawów depresji). W większości badań stosowano stały schemat M-ECT, podczas gdy praktyka kliniczna sugeruje, że elastyczny, oparty na objawach schemat leczenia może być skuteczniejszy w zapobieganiu nawrotom (12). Potwierdzono to w niedawno opublikowanym badaniu PRIDE (13). Tylko u 13% pacjentów otrzymujących spersonalizowaną EW, lek przeciwdepresyjny i lit, doszło do nawrotu choroby po sześciu miesiącach. Badanie to ograniczało się jednak do pacjentów w podeszłym wieku, o których wiadomo, że reagują lepiej (14) i mają lepsze długoterminowe wyniki niż osoby w starszym wieku (15).

Nasz projekt ma na celu walidację wyników badania PRIDE, nie ograniczając włączenia do starszych pacjentów, ponieważ około połowa pacjentów leczonych metodą EW to osoby w starszym wieku, a zapobieganie nawrotom w tej grupie pacjentów jest co najmniej równie trudne. Poza tym chcielibyśmy ocenić dodatkowy wpływ dodatku litu na zapobieganie nawrotom za pomocą elastycznego, opartego na objawach i spersonalizowanego algorytmu EW. Po udanej krótkiej terapii EW pacjenci zostaną losowo przydzieleni do grupy otrzymującej spersonalizowany M-ECT w połączeniu z przyjmowanymi lekami (przeciwdepresyjnymi) i litem lub spersonalizowany M-ECT w połączeniu z przyjmowanymi lekami (przeciwdepresyjnymi) niezawierającymi litu. Okres obserwacji wynosi jeden rok.

Projekt ten umożliwia nam walidację skuteczności spersonalizowanego M-ECT oraz ocenę skuteczności litu w ramach strategii zapobiegania nawrotom po EW. Poprawa zapobiegania nawrotom to „najpilniejszy problem w tej dziedzinie” (7), stanowiący wartość dodaną dla grupy pacjentów z depresją leczonych metodą EW. Ponieważ zjawisko to jest rzadko badane, lekarz pozostaje bez jasnych wskazówek dotyczących najlepszej strategii leczenia po udanej EW. Chociaż naszym głównym celem jest pozytywny wpływ medyczny, zmniejszenie wskaźników nawrotów ostatecznie ma również wpływ społeczno-ekonomiczny w postaci zmniejszenia kosztów opieki zdrowotnej.

Jak wspomniano wcześniej, jednym z głównych wyzwań w leczeniu zaburzeń nastroju za pomocą EW jest zapobieganie nawrotom po pomyślnym ostrym przebiegu. Chociaż w kilku badaniach analizowano strategie zapobiegania nawrotom, aktualne wytyczne oferują klinicystom jedynie ograniczoną ilość informacji na temat najlepszej formy kontynuacji leczenia. Wstrzymanie kontynuacji terapii powoduje nawroty choroby aż do 80% w ciągu 6 miesięcy od ostatniego leczenia (3-5). Jelovac i in. stwierdzić, że ryzyko nawrotu w roku po EW jest znaczne, przy czym pierwsze 6 miesięcy obejmuje największe ryzyko nawrotu (3).

Obecnie najczęściej przepisywaną formą kontynuacji leczenia są leki przeciwdepresyjne, które zmniejszają odsetek nawrotów w ciągu 6 miesięcy o 30% (4,5). Jednakże u 50% pacjentów nawrót choroby nastąpi w ciągu roku, większość w ciągu pierwszych sześciu miesięcy (37%). Największa baza dowodów dotyczących skuteczności w zapobieganiu nawrotom po EW dotyczy trójpierścieniowych leków przeciwdepresyjnych. Inne stosowane strategie to dodanie litu do podtrzymującego leczenia przeciwdepresyjnego lub kontynuacja EW po ostrym przebiegu (M-ECT), samodzielnie lub w skojarzeniu z lekami przeciwdepresyjnymi i/lub litem. Strategie te zmniejszają w różnym stopniu odsetek nawrotów.

Jeśli chodzi o EW, wytyczne dotyczące kontynuacji terapii są nadal nieliczne, natomiast w przypadku leków przeciwdepresyjnych wszystkie wytyczne zalecają kontynuację leczenia przez rok lub dłużej po uzyskaniu remisji. Oznacza to, że EW często zostaje zatrzymana po osiągnięciu remisji, zamiast być kontynuowana z niższą częstotliwością. Biorąc pod uwagę ograniczoną skuteczność obecnych protokołów leczenia kontynuacyjnego, badacze poszukiwali alternatyw, przy czym najbardziej obiecujące są następujące strategie: Lit Pierwszą obiecującą alternatywą jest połączenie litu z daną kontynuacją leczenia (ECT lub leki przeciwdepresyjne) po ostrym przebiegu EW. W dużym badaniu RCT lit w połączeniu z nortryptyliną zmniejszył odsetek nawrotów w ciągu 6 miesięcy do 32% (8). Niedawno opublikowany audyt również wykazał lepsze wyniki skojarzenia leku przeciwdepresyjnego z litem po sześciu miesiącach (wskaźnik nawrotów 16%) (9).

Inne badania dają obiecujące wyniki, ale nie są tak obiecujące, jak badania wspomniane wcześniej. W badaniu przeprowadzonym w USA porównano dwa schematy leczenia podtrzymującego: monoterapię trójpierścieniowymi lekami przeciwdepresyjnymi (TCA) z jednej strony i terapię skojarzoną TCA i litem z drugiej strony (16). Pacjenci zostali losowo przydzieleni do grupy otrzymującej kontynuację leczenia przez 24 tygodnie placebo (n = 29), nortryptyliną (n = 27) lub połączeniem nortryptyliny i litu (n = 28). Z badania wynika, że ​​bez aktywnego leczenia praktycznie u wszystkich pacjentów, którzy osiągnęli remisję, nawrót choroby następuje w ciągu 6 miesięcy od zaprzestania EW (84%). Monoterapia nortryptyliną ma ograniczoną skuteczność (wskaźnik nawrotów 60%). Skojarzenie nortryptyliny i litu jest skuteczniejsze (39% nawrotów), ale odsetek nawrotów jest nadal wysoki, szczególnie w pierwszym miesiącu kontynuacji terapii. Dość duże badanie (N=122) przeprowadzone przez Prudic e.a. (17) porównali farmakoterapię podtrzymującą dwóch schematów skojarzonych: nortryptylina-lit i wenlafaksyna-lit. Nie wykryto żadnej różnicy w częstości nawrotów (w obu przypadkach odsetek nawrotów wynosił 50%) ani działań niepożądanych pomiędzy schematami leczenia.

Niedawno dokonano przeglądu całej literatury na temat stosowania litu w profilaktyce nawrotów depresji po EW (10). Rasmussen e.a. doszli do wniosku, że istnieją mocne dowody na to, że lit może pomóc w zapobieganiu nawrotom w ciągu pierwszych 6 miesięcy po skutecznej EW. Istnieje jednak kilka pytań dotyczących jego stosowania po EW, takich jak optymalny czas stosowania i towarzyszący wybór leku przeciwdepresyjnego, bez odpowiedzi.

M-ECT to kurs rozpoczynający się po zakończeniu ostrego cyklu EW i mający na celu zapobieganie nawrotowi leczonego epizodu lub pojawieniu się nowego epizodu depresyjnego (11). Kontynuacja EW może odbywać się według ustalonego harmonogramu (stopniowe ograniczanie EW według ustalonego harmonogramu) lub spersonalizowanego (elastyczna EW w zależności od zmiany objawów depresji) i zaczyna trafiać do codziennej praktyki klinicznej.

W tym kontekście w szwedzkim badaniu porównano kontynuację leczenia farmakologicznego z kombinacją farmakoterapii i M-ECT (N=56) (18). Dodatkowo wszystkim pacjentom zaproponowano augmentację litem. Częstość nawrotów po EW była znaczna w obu grupach leczenia, przy statystycznie istotnej przewadze, tj. niższym wskaźniku nawrotów, w przypadku skojarzenia farmakoterapii i kontynuacji EW. Co więcej, u pacjentów przyjmujących lit wykazano znacznie niższy wskaźnik nawrotów w porównaniu z grupą nieprzyjmującą litu.

M-ECT (10 zabiegów) zostało także bezpośrednio porównane ze skutecznością litu i nortryptyliny (6 miesięcy) (8) przez Konsorcjum CORE ds. Badań nad Terapią Elektrowstrząsową. Doszli do wniosku, że obie strategie leczenia były równie skuteczne i lepsze w porównaniu z historyczną grupą kontrolną otrzymującą placebo, ale obie miały ograniczoną skuteczność – u ponad połowy pacjentów albo wystąpił nawrót choroby, albo wypadła z badania (grupa M-ECT 37% nawrotów, 17% rezygnacja z leczenia, lit + nortryptylina 32% nawrotów, 22% rezygnacji). Autorzy doszli do wniosku, że potrzebne są skuteczniejsze metody zapobiegania nawrotom.

W większości badań stosowano stały schemat M-ECT, podczas gdy praktyka kliniczna sugeruje, że elastyczny, oparty na objawach schemat leczenia może być skuteczniejszy w zapobieganiu nawrotom (12). Aby zmniejszyć odsetek nawrotów, Odeberg e.a. (19) wprowadzili indywidualnie stopniowo zmniejszaną skuteczność M-ECT z jednoczesnym przyjmowaniem leków po ostrym przebiegu EW. Średni czas trwania kontynuacji EW w okresie obserwacji wynosił 1 rok, ale u większości pacjentów (63%) leczenie EW zakończono po ostrym przebiegu. W przypadku 49% pacjentów wprowadzono korekty pomiędzy sesjami EW ze względu na wczesne oznaki nawrotu. Najczęstszą przerwą pomiędzy sesjami u pacjentów z trwającą EW były dwa tygodnie. Oceniono potrzebę opieki szpitalnej 3 lata przed i po rozpoczęciu leczenia podtrzymującego ECT + lekami. Liczba hospitalizowanych pacjentów, liczba przyjęć i łączna liczba dni spędzonych w szpitalu uległy znacznemu zmniejszeniu.

Liczba dni hospitalizacji została skrócona o 76%. W badaniu tym przedstawiono dowody potwierdzające wcześniejsze ustalenia, że ​​indywidualnie zmniejszana dawka EW w połączeniu z lekami może utrzymać początkową odpowiedź na EW i służyć jako pomost w długoterminowym zapobieganiu nawrotom.

Ponieważ w badaniu przeprowadzonym przez Odeberg e.a. nie było jasnego schematu dostosowań, trudno potwierdzić ich wyniki. Lisanby e.a. (12) zaproponowali ukierunkowaną na stopniowanie objawów, opartą na algorytmie podłużną EW (STABILNĄ) jako nowatorskie podejście skupiające się na pacjencie, umożliwiające personalizację harmonogramu EW. W badaniu STABLE schemat terapii EW dostosowuje się do wahań objawów, aby zapobiec nadmiernemu leczeniu u osób, które go nie potrzebują, i aby ponownie uzyskać odpowiedź u osób, u których w przeciwnym razie przy sztywnym schemacie dawkowania doszłoby do nawrotu choroby. Testowanie tego algorytmu w RCT zajęło kilka lat, ale wyniki leczenia według algorytmu STABLE w populacji osób starszych opublikowano kilka miesięcy temu w badaniu PRIDE (13). Algorytm okazał się bardzo skuteczny i wykazał jedynie 13% nawrotów w grupie, której poddano spersonalizowanej terapii EW w połączeniu z lekami (wenlafaksyna + lit) po sześciu miesiącach. Grupa leczona (tym samym) lekiem, m.in. Wenlafaksyna + lit, po sześciu miesiącach stwierdzono 20% nawrotów. Badanie to ograniczało się jednak do pacjentów w podeszłym wieku, o których wiadomo, że reagują lepiej (14) i mają lepsze długoterminowe wyniki niż osoby zdrowe (15). Kolejną różnicą w porównaniu z praktyką EW w Belgii jest to, że w badaniu USA zastosowano ultrakrótką impulsową EW. Jest to metoda leczenia dobrze tolerowana, ale nie tak skuteczna (20) jak krótka impulsowa EW stosowana w naszych schematach leczenia doraźnego i kontynuacyjnego. Poza tym leczono ich wenlafaksyną, a nie TCA. Można jednak stwierdzić, że dodatkowa EW po remisji (wyłącznie w razie potrzeby) była korzystna w utrzymaniu poprawy nastroju u większości pacjentów. Kilka lat temu dokonano także przeglądu literatury na temat M-ECT (21). Wniosek był taki, że podtrzymująca EW była skuteczna w zapobieganiu nawrotom dużej depresji oraz że skuteczność wzrosła w połączeniu z lekami przeciwdepresyjnymi i w elastycznych odstępach czasu między zabiegami, reagując na wczesne oznaki nawrotu.

Podsumowując, istnieje przekonująca ilość dowodów na rolę leków przeciwdepresyjnych w zapobieganiu nawrotom po terapii EW. Trójpierścieniowe leki przeciwdepresyjne i wenlafaksyna wydają się być obiecującymi lekami przeciwdepresyjnymi i mogą przyczyniać się do utrzymania remisji po skutecznej terapii EW. Ponieważ często nie jest to wystarczające do utrzymania remisji lub zapobiegnięcia nawrotom nowego epizodu depresyjnego, kontynuacja EW oparta na objawach i dodanie litu do leczenia można uznać za potencjalne strategie poprawy leczenia po skutecznej EW. Potwierdzenie ich potencjału w próbie osób z depresją w każdym wieku nigdy nie zostało przeprowadzone, a byłoby cenne.

Chociaż terapia elektrowstrząsowa (ECT) jest bardzo skuteczną doraźną metodą leczenia depresji, jednym z głównych wyzwań w leczeniu zaburzeń nastroju jest zapobieganie nawrotom po skutecznym leczeniu. Zastosowano kilka strategii mających na celu zmniejszenie częstości nawrotów, ale większość z nich wydaje się stosunkowo nieskuteczna. Wybraliśmy dwie strategie, które uważamy za najmniej zbadane i najbardziej obiecujące w zapobieganiu nawrotom. RCT zaprojektowano w celu określenia ich potencjału w zakresie ograniczenia nawrotów po udanej EW.

Projekt badania:

Wszyscy pacjenci, którzy dobrze reagują na leczenie EW z powodu depresji jednobiegunowej w jednym z czterech ośrodków terapeutycznych, poddawani są badaniu przesiewowemu pod kątem kwalifikowalności do badania. Pacjenci, którzy osiągnęli kryterium remisji (ścisłe (IDS-C ≤ 12) lub liberalne (IDS-C ≤ 17) w dwóch kolejnych pomiarach) po tym kursie EW, uznaje się za kwalifikujących się do udziału w tym RCT. Retrospektywnie ocenia się charakterystykę depresji przed leczeniem, ponieważ włączenie do badania wymaga obecności jednobiegunowego zaburzenia depresyjnego (MINI International Neuropsychiatric Interview) o co najmniej umiarkowanym nasileniu (IDS ≥ 29) na początku badania. Ponadto należy ich leczyć trójpierścieniowymi lekami przeciwdepresyjnymi lub wenlafaksyną. Kiedy pacjenci wyrażą pisemną świadomą zgodę na badanie, rozpoczyna się faza 1 – kontynuacja stosowania leków przeciwdepresyjnych metodą otwartej próby i spersonalizowana EW (patrz ryc. 1) przez następne sześć miesięcy. Pacjenci zostaną losowo przydzieleni do grupy otrzymującej lit lub nie stosującej litu. Spersonalizowana EW w fazie podtrzymującej leczenia jest wykonywana zgodnie z tak zwanym algorytmem STABILNYM (Symptom-Titrated Algorithm-Based Longitudinal ECT, (Tabela 1), który został przetłumaczony na wersję, która może być używana z Inwentarzem Objawów Depresyjnych (IDS), czyli skalę nasilenia depresji, której używamy w naszym badaniu zamiast HDRS24, na którym pierwotnie opierał się algorytm STABLE. Wyniki zmieniono na odpowiedniki IDS wyników HDRS24 (22,23).

Po sześciu miesiącach faza 1 kończy się, a pacjenci rozpoczynają fazę 2 badania. Na tym etapie nie kontrolujemy już leczenia. Opieka zostanie przekazana prowadzącemu psychiatrę. Po konsultacji z pacjentem można kontynuować leczenie litem i istnieje możliwość kontynuacji M-ECT, gdy uzna to za korzystne dla pacjenta. W fazie 2 nastrój i (zmiana) leczenia z poprzednich trzech miesięcy zostaną ocenione po 9 i 12 miesiącach od randomizacji. Do zainspirowania naszego protokołu wykorzystano projekt badania PRIDE (13), chociaż porównywane przez nas ramiona leczenia są nieco inne. Dokonano adaptacji zgodnie z europejskimi praktykami EW i wykonalnością w naszych ośrodkach.

Populacja badania: Strategia rekrutacji pacjentów Przed rozpoczęciem leczenia EW pacjenci, u których wskazane jest wykonanie EW, będą rutynowo poddawani badaniom diagnostycznym. W ramach tej diagnostyki przeprowadzany jest wywiad diagnostyczny MINI, a gdy w tym wywiadzie zostanie potwierdzona diagnoza jednobiegunowej dużej depresji, pacjenci zostaną uznani za kwalifikujących się do badania PRASED. Po ostrym przebiegu EW z lekami przeciwdepresyjnymi (TCA w dawce zgodnej z docelowym stężeniem w osoczu lub wenlafaksyną (dawka docelowa ≥ 225 mg/dzień)) pacjenci zostaną poddani badaniu przesiewowemu pod kątem kwalifikowalności, w zależności od tego, czy osiągnęli remisję po leczeniu EW. Zespół badawczy zostanie powiadomiony o planowanych ostatnich zabiegach ostrego przebiegu. W ostatnim tygodniu leczenia ostrego ocenia się nastrój i po potwierdzeniu remisji pacjenci zostaną poinformowani o badaniu PRASED. Gdy remisja zostanie potwierdzona tydzień później, zostanie poproszony o świadomą zgodę na badanie PRASED.

Do celów analizy mocy przyjrzeliśmy się częstości nawrotów w dwóch badaniach. W pierwszym porównywano leczenie podtrzymujące lekiem przeciwdepresyjnym z TCA z TCA+litem (16) – z odpowiednio 60% i 39% nawrotami po 24 tygodniach. Drugim było badanie PRIDE (13), w którym porównano leki przeciwdepresyjne + lit z lekami przeciwdepresyjnymi + lit i spersonalizowany M-ECT zgodnie z algorytmem STABLE. Odsetek nawrotów w tym badaniu był znacząco niższy (20 vs 13%), być może wynikało to z faktu, że leczeni pacjenci byli w podeszłym wieku i że M-ECT zastosowano dodatkowo w grupie z najniższym odsetkiem nawrotów. W oparciu o projekt naszego badania i docelową populację badania (nie tylko osoby starsze), spodziewamy się, że wskaźniki nawrotów będą znajdować się gdzieś pomiędzy wskaźnikami z obu badań.

Ponieważ uznaliśmy, że różnica w częstości nawrotów wynosząca 15% pomiędzy grupami jest istotna klinicznie, nasze obliczenia mocy przeprowadzono przy użyciu wskaźników nawrotów wynoszących 15% w jednym ramieniu leczenia i 30% w drugim. Obliczenia mocy wykonaliśmy przy współczynniku α wynoszącym 0,05 i standardowej wartości mocy wynoszącej 0,8. Przy współczynniku próbkowania wynoszącym 1 (ta sama liczba pacjentów w obu grupach) potrzebowalibyśmy wielkości próby 95 w każdej grupie dla naszej głównej miary wyniku. To daje w sumie 190 pacjentów. Ze względu na intensywność protokołu badania (cotygodniowa ocena nastroju) niektórzy z nich odpadli i dążymy do włączenia 240 pacjentów podczas randomizacji, tak aby 20% pacjentów, którzy odpadli, pozostawiło wystarczającą liczbę pacjentów do przeprowadzenia znaczących analiz statystycznych na początku fazy 2 ( po 6 miesiącach) badania. Biorąc pod uwagę wielkość oddziałów EW, spodziewamy się randomizacji 88 pacjentów w Leuven, 64 w Duffel, 64 w Brugge i 24 w Rotterdamie.

Leczenie pacjentów:

Leki przeciwdepresyjne Pacjenci kwalifikują się do udziału w badaniu, jeśli na początku badania otrzymują odpowiednio dawkowany TCA (o terapeutycznym stężeniu we krwi) lub wenlafaksynę (dawka docelowa ≥ 225 mg/dzień). Leczenie przeciwdepresyjne kontynuuje się przez całą fazę 1 badania.

EW: Faza ostra – leczenie jak zwykle Wszyscy pacjenci podpisują ogólną świadomą zgodę na wykonanie EW, rutynowo stosowaną w codziennej praktyce klinicznej, przed rozpoczęciem leczenia za pomocą EW, stwierdzając, że zgadzają się z sugerowanym leczeniem i gdzie mogą wskazać, że są to rutynowo zbierane dane uzyskane podczas leczenia mogą zostać wykorzystane do celów badawczych w celu udoskonalenia praktyki EW. Pacjenci są leczeni dwa razy w tygodniu, stosując standardowe jednostronne umieszczenie prawej elektrody (RUL) (umieszczenie d'Elia) przy użyciu albo Somatics Thymatron System IV (Somatics, Lake Bluff, Illinois), albo urządzenia MECTA spECTrum (MECTA Corporation, Portland, Ore .) o szerokości impulsu 0,5 ms (lub większej w razie potrzeby). Procedurę miareczkowania dawki (patrz załącznik * miareczkowanie dawki) w celu określenia progu drgawkowego (ST) przeprowadza się podczas leczenia początkowego, a kolejne terapie podaje się z sześciokrotnością ST. Dawkę bodźca zwiększa się maksymalizując w pierwszej kolejności czas trwania pociągu, następnie zwiększając częstotliwość i zwiększając szerokość impulsu, stosując prąd stały (0,8 A). Czas trwania napadu ruchowego ocenia się wzrokowo lub metodą mankietu i rejestruje się dwa kanały EEG (przednio-sutkowy). Jeżeli wynik IDS wykaże spadek < 25% w stosunku do wartości wyjściowych po 6. terapii, dawka bodźca zostanie zwiększona o 50% podczas 7. sesji. Jeżeli wynik IDS-C wykazał spadek o <25% w porównaniu z wartością wyjściową po leczeniu 9, dawka bodźca zostanie ponownie zwiększona o 50% lub można wybrać przejście na EW dwuskroniową, z empirycznym dostosowaniem dawki i kolejnymi terapiami podawanymi z dwukrotnością ST (Rysunek 2).

EW kontynuowano do czasu uzyskania przez pacjentów remisji lub plateau. Leczenie za pomocą EW kończy się, gdy po 10 sesjach BT ECT pacjenci nie wykazują żadnej poprawy.

Leki znieczulające obejmują propofol (1 mg/kg) lub etomidat (0,2 mg/kg) i sukcynylocholinę (1,0 mg/kg) podawane dożylnie. EW kontynuowano do czasu, aż pacjenci osiągnęli remisję lub zaobserwowano plateau poprawy w ciągu co najmniej dwóch kolejnych ocen.

W ramach lub regularnej opieki ocenia się także funkcjonowanie poznawcze na początku leczenia i po jego zakończeniu.

Po udanej EW (rozpoczęcie PRASED) Do udziału w PRASED kwalifikują się pacjenci, którzy uzyskali potwierdzoną po tygodniu remisję w trakcie ostrego leczenia EW (leczenie jak zwykle). Po podpisaniu świadomej zgody pacjenci kontynuują spersonalizowane M-ECT zgodnie z algorytmem STABLE i są losowo przydzielani do grupy otrzymującej lit lub nie. Dawkę bodźcową ostrego przebiegu EW kontynuuje się w fazie kontynuacji.

Po 4 cotygodniowych sesjach terapeutycznych częstotliwość sesji EW określa się na podstawie nasilenia objawów ocenianych na podstawie skali IDS-C pacjenta (Tabela 1) (tygodnie 5-26). W fazie 2 badania (tygodnie 27–52) leczenie jest kontynuowane przez prowadzącego psychiatrę, który decyduje, czy należy kontynuować, czy też zakończyć terapię EW, lit i leki przeciwdepresyjne. Pacjenci odwiedzają klinikę dwa razy w miesiącu w celu oceny nastroju, a dodatkowe badania telefoniczne IDS-C będą przeprowadzane naprzemiennie. W przypadku znacznego wzrostu telefonicznego wyniku IDS-C w oparciu o kryteria algorytmu STABLE dla umiarkowanego do wysokiego potencjału nawrotu, pacjent zostanie skierowany na tymczasową potwierdzającą ocenę kliniczną w ciągu 48 godzin. Decyzja o leczeniu zostanie podjęta na podstawie potwierdzenia klinicznego IDS-C. Podobnie jak w badaniu PRIDE (13) centra danych będą wprowadzać swoje wyniki do programu internetowego, który gromadzi wyniki zarówno wizyt klinicznych, jak i telefonicznych. Koordynatorzy badania w różnych ośrodkach otrzymają opis odpowiednich działań (zaplanuj sesje EW, zaplanuj tymczasową wizytę w klinice, jeśli liczba połączeń telefonicznych IDS-C zostanie znacznie zwiększona, zaplanuj następną wizytę telefoniczną lub wizytę w klinice). Badanie zostanie przerwane, jeśli pacjent nie będzie już chciał w nim uczestniczyć lub w przypadku wystąpienia zdarzeń niepożądanych budzących obawy dotyczące bezpieczeństwa.

Lit:

Pacjenci z ramienia litowego będą również leczeni lekami przeciwdepresyjnymi i M-ECT. Ponadto podawanie litu na zasadzie otwartej próby zazwyczaj rozpoczyna się od dawki 400 mg/dobę lub mniejszej u starszych pacjentów. Lit będzie stosowany w umiarkowanych dawkach przy docelowym poziomie we krwi 0,5-0,7 mEq/L. Dzień przed EW należy wstrzymać wieczorną dawkę litu. W dniach ECT będzie mierzony poziom litu. Poziom litu będzie również oznaczany w 2., 3. i 4. tygodniu 8., a następnie co 4 tygodnie. TSH i kreatynina zostaną sprawdzone po 4, 12 i 24 tygodniach. Zmiany w leczeniu zostaną wprowadzone na podstawie stężenia leku we krwi i klinicznych skutków ubocznych.

Harmonogram kontaktów z pacjentami w celu oceny klinicznej i telefonicznej jest identyczny jak harmonogram w ramieniu leczenia bez litu.

METODY:

Wiele badań stanowi część standardowej opieki i zostanie wykonanych po zapisaniu się na leczenie EW. Retrospektywnie zostanie oceniona kwalifikowalność na podstawie diagnozy i nasilenia depresji przed rozpoczęciem EW. Dodatkowe oceny w świetle tego badania dotyczą sytuacji, w których pacjenci uzyskali remisję po leczeniu EW. Uczestnicy mogą oczywiście sprzeciwić się dowolnej części ocen. Harmonogram projektu znajduje się w rozdziale 0. Dla każdego pacjenta zakwalifikowanego do leczenia EW rejestrowanych jest kilka standardowych zmiennych:

• Wiek
• Płeć
• Poziom edukacyjny
• Czas trwania odcinka
• Obecność cech psychotycznych
• Cechy melancholijne zdefiniowane przez CORE
• Podstawowe wartości IDS
• Liczba poprzednich odcinków
• Skala adekwatności ECT (dotkliwość, odziedziczalność, charakter epizodyczny) (24)
• Metoda inscenizacji Maudsleya

Parametry leczenia Parametry leczenia każdego zabiegu EW są rejestrowane. Dane dotyczące umiejscowienia elektrod, dawki bodźca, zastosowania środka znieczulającego, środka zwiotczającego mięśnie i charakterystyki urazu są przechowywane w plikach ECT.

Efekt leczenia Nasilenie depresji (główny wynik) będzie sprawdzane za pomocą IDS-C (Inwentarz Symptomatologii Depresyjnej – Lekarz) podczas wizyt w klinice dwa razy w miesiącu. Samoocena za pomocą IDS-SR (Inwentarz Symptomatologii Depresyjnej – Samoocena) będzie również dokonywana raz w miesiącu podczas jednej z wizyt w klinice.

W tygodniach pomiędzy nimi zostanie przeprowadzona telefoniczna kontrola IDS-C. Objawy psychotyczne będą oceniane za pomocą Skali Oceny Depresji Psychotycznej (PDAS)(25,26) raz w miesiącu podczas wizyty w klinice.

Możemy jedynie dążyć do niezależnej oceny nastroju (bez wiedzy o grupie leczonej), ale zdawać sobie sprawę, że zaślepienie nie będzie całkowite, jeśli pacjent podczas oceny nastroju wspomni o efektach ubocznych związanych z litem.